【主題詞】肝腫瘤／藥物療法；膽囊腫瘤／藥物療法；三氧化二砷／治療應用
原發性肝膽癌的惡性程度高，生長迅速，大多數患者確診時已屬中晚期，無法手術，介入化療十肝動脈碘油栓塞術及藥物治療是主要的治療手段，但常規藥物化療療效差，患者生存期短。為此，我們自1996年始開展了三氧化二砷（煙比郵療原發性肝膽癌的系統性實驗研究，1998年將ASZO3注射液用於臨床治療，並取得較好療效，現報告如下。
材料與方法
1．病例選擇：經組織學和（或）細胞學確診的原發勝肝膽惡性腫瘤患者；對原發性肝癌未取得病理學依據者，需完全符合國內統一規定的臨床診斷標徽'」；年齡在18－75歲；有可測量和（或）可評價的客觀觀察指標；預計生存期＞2個月；ills評分＞50分；治療前心、肝、腎功能基本正常；無砷類藥物過敏史；對可觀察病灶在6周內未進行抗腫瘤治療；無手術或動脈介入治療指徵，或介入治療後失敗齣現新病灶者；獲得患者或家屬的同意並簽署知情同意書。
2．臨床資料：本組對例均為住院患者。男性29例，女性4例。年齡28一刀歲，中位年齡別歲。
29例原發性肝癌中，男性刀例，女性2例。年齡28一刀歲（中位年齡48歲）。其中12例原發性肝細胞肝癌經組織學和（或）細胞學確診，廠例透過臨床病史、AFP和影像學依據確診。臨床分期為回期 8例， m期 ZI例。 AFP陽性（＞ 20屍y。20例，陰性9例。amsxg陽性zz例，陰性7例。初治5例，復治及例，其中22例曾經多次肝動脈介入治療後無效或復發，l例曾應用羥基喜樹鹼、足葉乙鹹、四氫葉酸鈣和氛腺略墟組成的聯合方案（HELF方案）靜脈化療，l例經康萊特、華瞻素注射液等中藥治療後病情進展。
4例原發性膽囊癌患者全部為姑息性手術後復治的患者，均有組織學診斷。男性2例，女性2例。年齡揚。68歲（中位年齡另歲）。病理類型分別為乳頭狀管狀腺癌1例，低分化腺癌2例和秘液腺癌1例。按國際抗癌聯盟（U'IC）分期標準，Ill期2例，IV期2例。
3．治療方法：將 0． l％ ASZO。注射液匕m把加入500 nd的生理鹽水或 5％葡萄糖液中，緩慢靜滴 3 h以匕，l次／d，連用14－ZId為一週期，間歇2周重復。
4．評價標準：按照WHO實體瘤療效評定標準（198年）分為完全緩解（C）、部分緩解（PR）、無變化（N）和進展（P）。生活質量根據Karnofsky（KPS）評分評估，以治療後較治療前增加＞10分者為改善，減少＞10分者為下降，變化＜10分者為穩定。不良反應按照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分級標準進行觀察。
5．統計學處理：採用／檢驗，以P＜0．歷為差異有顯著性，P＜0．of為差異有極顯著性。
結果
l．療效：本組有1例患者因治療第6天L消化道齣血而暫停治療，經對症處理，齣血控制後完成1週期治療；其餘患者均按要求完成峋已注射液治療2週期以上，平均2．對週期如一門週期人在對例可評價療效的患者中， CRI例， PR 4例， NC 24例，PD 4例，緩解率（C＋ PR）為 15． 2％。在 29例原發性肝癌中，PR 4例，NC ZI例，PD 4例，緩解率為 13．8 ％，緩解時間 3－ 28個月（中位緩解時間 5個月）。4例膽囊癌中，CRI例（緩解時間為 8個月），NC 2例，PDI例。有1例合併多發性骨轉移和左上腹皮下軟組織轉移的原發性肝癌患者，用藥後左L腹軟組織包塊逐漸縮小，一般狀況好轉，至第1週期用藥結束，包塊較治療前縮小朋． 3％，但停藥 1周後包塊又漸增大，再次用藥又見明顯縮小。因對該患者骨轉移灶未見療效，用藥後齣現新的骨破壞灶，評價客觀療效力PD。
2．生活質量：從KPS評分的變化來看，全組用藥後生活質量改善 11例（33． 3％），穩定 16例（48．5％），下降僅6例（18．2％）。值得注意的是，在本組9例（31．0％）合併顯著肝區疼痛的原發性肝癌患者中，有6例在用藥後肝區疼痛消失；l例膽囊癌肝轉移伴肝區疼痛的患者止痛有效。本組通常用藥後2－sd內顯現止痛效應，停藥後仍能維持2周以L。
3．影響療效的因素：因膽囊癌僅4例，例數較少，故僅對影響29例原發性肝癌療效的因素進行分析。結果顯示，回期患者有效率高於Ill期患者，HBSAg陰性患者有效率高於HBSAg陽性患者，但各比較組間差異無顯著性一＞0．05，表1）。
4．不良反應：主要表現為骨髓抑制和肝功改變；少數患者合併惡。心嘔吐和藥物熱，主要為1－11度；偶見手足末端麻木感、便秘或腹瀉。此外，在治療過程中，18例（5．5％）患者有不同程度的腸脹氣和腹脹感；6例患者（18．2％）用藥後有口乾；4例患者（ 12． l％）輕度乏力； 2例患者（ 6． l％）治療後齣現輕度的面部浮腫，口服利尿劑後消失，未影響繼續用藥；l例（3．0％）治療前心電圖正常的患者治療後復查齣現11、Ill和avF導聯部分T波改變。上述不良反應經對症處理後均能消失或好轉，不影響繼續用藥，且停藥後均為可逆。全組未見W度毒R版應，元治療相關性死亡（表2）。
討論
我國江蘇省是原發性肝癌的高發區，發病率和死亡率均居全球之首，而膽道腫瘤的發病率也有上升趨勢。由於其起病隱襲，惡性程度高，手術切除率低，預後極差。大多數肝膽癌在確診時已達中晚期，失去手術時機，肝動脈介入治療十選擇性肝動脈碘油栓塞及藥物治療是主要治療手段。但由於這類腫瘤普遍存在多藥耐藥性，迄今仍缺乏高效低毒的治療藥物，以致全身化療療效較低。為此，探索相對有效且又容易被大多數患者耐受的藥物成為臨床當務之急。
A內地係中藥砒霜的主要成分，其藥用歷史悠久。長期以來，砷製劑無論在東西方都被認為屬於劇毒物質，並有致癌、致畸及致突變作用。作為"以毒攻毒"的典型代表藥物，我國自古就有應用砒霜等砷類中藥治療包括腫瘤在內的多種惡性疾患的記載。20世紀70年代初，哈爾濱醫科大學附屬醫院的學者們根據民間驗方，應用砒霜、輕粉和贈酥等製成了713注射液，後又逐步精純為"癌靈一號"，即單一的A22比注射液，用於治療急性早幼粒細胞白血病（APL），療效突齣。據報道，靜脈滴注ASZO3注射液，對APL初治患者有效率高達90％，復治患者療效仍達70％左右卜＝。ASZO3主要是透過誘導白血病細胞凋亡和分化而發揮作用卜＝。目前，細地注射液已透過嚴格的臨床試驗，作為國家二類新藥於1999年正式上市銷售，美國rpA也於不久前特批該藥L市。
我們從1996年始開展了ASZO。治療實體腫瘤，主要是原發性肝膽癌的實驗和臨床研究。實驗結果表明，A一凡在體內外對人和小鼠的肝癌細胞均有明顯的選擇性抑製作用，並可延長用藥組荷肝癌小鼠的生存時間。其抗癌作用機理多樣，除對肝癌細胞的原漿毒作用和誘導凋亡作用外，還可見到對肝癌細胞端粒 的抑制、血管內皮生長因子錶達的抑制、細胞週期的調控和多個癌基因及抑癌基因表達的調節等卜一副。我們在實驗研究基礎上，進一步開展了細島治療肝膽係腫瘤的臨床研究。本組結果表明，ASZO3注射液單藥對中晚期原發性肝膽癌的總有效率達15．2％，療效確切，且對部分肝區疼痛的患者有顯著的鎮痛作用。
以往認為砷劑為劇毒物質，口服少許即可能導致急性齣凝血機制障礙而死亡。但近年來國內外應用ASZ地注射液治療白血病患者已達數千例，結合我們的臨床經驗，靜脈滴注該藥限定劑量，不良反應較小，患者耐受性良好。本組病例未見w度毒性反應，有1例晚期巨塊型原發性肝癌患者，迄今為止已用AsZO3注射液治療2年8個月，共12個週期，累積劑量達3 850 mp，亦未見明顯的慢性砷中毒表現，患者一般狀態良好，生活自理，KPS評分為100分，至今已生存3年8個月，肝癌病灶與治療前相比，維持PR狀態達2年以上。我們還在臨床探索過多種非胃腸道給藥途徑，包括靜脈注射、肌肉注射、瘤體注射、動脈介入及腔內給藥等，均未見嚴重毒性。這是否與採用注射給藥法避開了細地在胃腸道內引起某種化學變化而加重毒性有關，尚待研究揭示。
ASZ已治療原發性肝膽癌安全有效，不良反應少，有∼定的臨床應用前景，但對其最適合的臨床給藥途徑刷量、時間、療程和聯合用藥等問題，還有待於進一步深入研究。
參考文獻（略）
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