以毒攻毒藥物治療肝癌的臨床研究近況

A review on treating liver cancer by Yidu Gongdu drug therapy

曾 潔(南京中醫藥大學第臨床醫學院，江蘇 南京，210029)

中圖分類號：R 735．7文獻標識碼：A文章編號：1607-2286(2007)15-1341-03 證型：IAD

【關鍵詞】以毒攻毒；中藥；肝癌；綜述

原發性肝癌是臨床常見、預後很差的一種惡性腫瘤，以毒攻毒是治療肝癌的最常用的方法之一。由於肝癌發病隱匿，進展迅速，往往一般的清熱解毒、活血化瘀、祛痰化溼及軟堅散結藥物難以控制其發展，須以毒性強烈、作用峻猛的毒藥“以毒攻毒”，方能遏制“癌毒”，控制病情發展。以毒攻毒藥物大致可分為動物藥、礦物藥、植物藥三類，常用的動物藥有全蝎、蜈蚣、斑蝥、守宮、蛇毒、蟾蜍、土鱉蟲、水蛭等；礦物類如雄黃、砒霜等；植物類藥如藤黃、馬錢子、生半夏、生南星、生附子、烏頭等。儘管這些藥物為“毒藥”，有一定的副作用，但經過辨證配伍，或採用現代工藝製成中藥製劑，基本無明顯毒副反應，患者耐受性好。本文就近年來以毒攻毒藥物治療肝癌的臨床研究作一綜述。

1 內服

以毒攻毒藥物與清熱解毒、軟堅散結、扶正益氣、活血化瘀、化痰祛溼等藥相配伍進行辯證治療，或單內服，或與化療或局部治療聯合治療，可明顯改善臨床症狀，提高生活質量，延長生存時間。朱學明[1]以肝積湯(蜈蚣2條配入太子參、薏苡仁、白花蛇舌草等l0昧藥中)治療晚期原發性肝癌(有明顯惡液質、黃疸、腹水或遠處轉移之一者)26例，結果有l8例症狀改善，主要表現在納食增加、噁心嘔吐消失、發熱消退、脅痛緩解及黃疸好轉。席玉才[2]等採用以毒攻毒藥物配入其他藥物治療中晚期肝癌的疼痛，患者疼痛明顯減輕。還有學者報道了扶正蕩邪合劑(金錢白花蛇、壁虎等)[3]、“蛇毒膠囊”[4]以及枳樸六君子湯加味(蜈蚣、水蛭、土鱉蟲等)[5]治療肝癌，均有一定療效。隨著研究的深入，越來越多成熟的內服中成藥應用於臨床，如復方斑蝥膠囊[6]、慈丹膠囊[7]、金龍膠囊[8-10]、平消片[11]等都有其相關報道。

2 外用

有毒藥物外用多與化瘀軟堅藥相配伍，主要用於改善症狀特別是肝癌疼痛，也有抑制腫瘤生長的作用。上世紀80至90年代所做的臨床研究較多，最近幾年以毒攻毒藥物外治療肝癌的報道相對較少。劉訓峰[12]用軟肝消腫止痛膏(生馬錢子、蟾酥、水蛭片、生南星等l8昧)外貼患處，治療2個月後分析療效。用超聲檢查來監測腫瘤增長速度，結果提示治療組的腫塊增大速度約是對照組的2／3。症狀改善方面治療組上腹飽脹、飲食量、腹水等均有不同程度改善，疼痛減輕達77．3％，用藥後最快3天即有明顯減輕，對照組則無明顯變化。平均生存時間治療組較對照組長86天。

3 中藥製劑靜滴

近年來由於中藥製作工藝的改進以及中醫藥開發者的重視，中藥製劑已由傳統的湯劑、散劑、丸劑、酊劑、膏劑等劑型向注射劑型改進，開闢了中醫藥的新使用方法，靜脈注入可使藥物直接進入血液迴圈，大大縮短了藥物進入血液迴圈的時間，減少了藥物有效成分在胃腸道的損失，從而提高藥物的有效利用率。

3．1華蟾素注射液

華蟾素是以中藥中華大蟾蜍之陰幹全皮為原料，經科學加工提取的抗癌注射針劑，主要活性成分為蟾毒內酯素等。該藥有多種藥理效應，除直接抗腫瘤、抑制癌細胞DNA、RNA合成外，還可鎮痛、消炎、增強宿主的非特異性免疫功能。對肝癌的臨床症狀如腹脹、肝區疼痛、發熱、黃疸、腹水等有較好的改善作用，且安全性較好，長期用藥未見蓄積中毒現象。舒小紅[13]將58例中晚期原發性肝癌病人隨機分為兩組，觀察華蟾索注射液+5一氟 嘧啶治療中晚期原發性肝癌的近期療效。A組：以華蟾素注射液+5．Fro為治療組，B組：5．FU 0．5g∼0．75g每天一次，連用5天。兩組共用1∼2療程。結果：治療組疼痛緩解率為85．0％，生活質量改善率為72．4％；對照組分別為44 4％和20．1％，兩組相比均有顯著差異(P<0．05)。兩組不良反應均有輕微的消化道反應。得齣結論為華蟾素注射液聯合5一氟 嘧啶治療中晚期原發性肝癌能明顯緩解症狀，改善生活質量。此外，另有華蟾素注射液靜滴聯合栓塞化療治療肝癌的研究報道，亦有良好療效[14]。

3．2 As2O3注射液

三氧化二砷注射液是砒霜提取物的靜脈製劑，其抗肝癌機制主要有誘導凋亡、細胞毒作用、抑制肝癌細胞端粒 活性、抗腫瘤血管生成等。應用As203注射液治療肝癌，在常規劑量下不良反應較輕，主要為消化道反應，部分可齣現有一過性肝損害，少數齣現白細胞下降。秦叔逵、錢軍等[l5]用As203注射液治療原發性肝癌28例多種治療方法無效的患者。結果PR3例，NC2例，PD4例，緩解率為10．17％。組中8例有劇烈肝區痛，其中5例(62．15％)用藥後疼痛消失，止痛效應均在用藥後3∼5天齣現，停藥後仍能維持2周以上。項穎等[l6]報道，As2O3治療l6例中晚期肝癌患者，結果CR0例，PR3例，NC9例，PD4例，有效率l8．16％。另外，朱安龍等[17]對l7例不適合手術的肝癌患者經皮下微泵給藥，結果1年存活率達64．1 7％ 。

3．3斑蝥製劑

斑蝥酸鈉注射液：斑蝥酸鈉，是由斑蝥乾燥全蟲的藥用成分——斑蝥素經氫氧化鈉水解生成，其藥理作用為干擾細胞有絲分裂，導致有絲分裂紊亂，最終導致細胞死亡。陳武進[18]應用斑蝥酸鈉靜注與化療藥物聯合經肝動脈介入治療中晚期原發性肝癌，病灶穩定率治療組大於對照組，且治療組AFP下降幅度明顯高於對照組(P<0．01)。治療組白細胞較對照組明顯增高。田秀嶺[19]等觀察斑蝥酸鈉維生素B6注射液靜滴聯合肝動脈化療栓塞(TACE)治療中晚期肝癌的療效及不良反應。結果治療組和對照組總有效率比較，差異無顯著性(P>0．05)，兩組進展率、生活質量提高率、毒副反應發生率、l8和24個月生存率比較，差異有顯著性(P<o．05)。

艾迪注射液：艾迪注射液的主要成分為斑蝥、人參，其對實體瘤有明顯抑製作用，能增強機體免疫功能，提高機體應激能力，與化療、放療同步治療有協同增效作用。劉建輝[20]於2000年4月至2005年4月採用艾迪注射液靜滴聯合化療治療晚期原發性肝癌35例，並設立單純化療對照組進行對照研究，研究表明：在近期療效、臨床症狀改善、生存質量方面，治療組均優於對照組(P<0．05)。袁洪[2l]等透過艾迪注射液治療73例中晚期肝癌患者的臨床研究，得齣艾迪注射液聯合肝動脈灌注栓塞化療治療中晚期原發性肝癌可以提高有效率，改善機體免疫功能，減輕化療藥毒副反應的結論。唐求[22]等以前後對照來觀察艾迪注射液治療肝癌的療效，結果顯示治療後患者主症、生活質量均有明顯改善。

得力生注射液：該藥為生斑蝥、生蟾酥、紅參、黃芪全成分提取液，能促進癌細胞再分化及癌細胞凋亡，抑制多種癌細胞的生長，並能提高免疫功能。劉思海[23]等將2001年至2005年經立體定向適形放療(SCRT)的原發性肝癌患者分成治療組(SCRT+得力生靜滴32例)和對照組(SCRT30例)，探討得力生在原發性肝癌(II期、 期)立體定向適形放療(SCRT)中保護肝臟功能和免疫功能的作用。採用流式細胞術對T淋巴細胞亞群CD4+和CD4+／CD8+進行了定量檢測，結果發現得力生在肝癌立體定向適形放療中有顯著保護肝功能和提高外周血T淋巴細胞亞群的免疫作用。

3．4鴉膽子油乳注射液

鴉膽子油乳是鴉膽子為原料製成的針劑。其主要抗癌活性成分為苦木內酯化合物。鴉膽子油乳的抗癌作用機制是提高白細胞作用：選擇性破壞癌細胞和線粒體；抑制癌細胞生長和DNA 合成，阻斷癌細胞的增殖。能較好的改善肝癌患者的臨床症狀，且有增敏作用。賈勇士[24]等用鴉膽子油乳靜脈滴注配合肝動脈栓塞化療(TACE)介入治療原發性肝癌34例，與同期對照組32例肝癌作比較，近期有效率55．9％，較對照組31．3％明顯提高 <0．05)。臨床症狀改善， 降低明顯優於同期對照組。李文志[25]進行類似的臨床試驗，得齣了相似的結果。

4 介入治療

介入治療可使藥物直達病所，直接殺死腫瘤細胞，避免機體對藥物有效成分進行代謝破壞，可極大提高藥物的利用率。

4．1經導管肝動脈灌注、肝動脈栓塞

4．1．1肝動脈灌注、肝動脈栓塞

王昌俊[26]等將晚期不宣手術的原發性肝癌患者隨機分為兩組各30例，治療組採用左鎖骨下動脈穿刺插管，先以華蟾素肝動脈灌注及與碘油混合作肝動脈灌注栓塞後於左鎖骨下埋植導管藥盒，連續肝動脈灌注華蟾素l5天，與常規行TACE組對照。結果治療組l、2、3年生存率分別為：62．4％、33．6％和25．7％，明顯優於對照組：42．6％、24．5％和17．9％。另外，劉學章[27]肝動脈灌注鴉膽子油聯合化療栓塞取得了良好療效。

4．1．2中藥微球栓塞

中藥微球，是近年來研製的一種新劑型。由於微球直徑具有可控性，能選擇性地栓塞至肝竇前小動脈水準，栓塞後側枝迴圈不易形成：中藥包埋於微球中用於TACE術在發揮栓塞作用的同時可在肝內持續定位緩釋，具有控釋、末梢栓塞、靶向抗癌、低毒的多重功效。範健[28]等用華蟾素微球合併多柔比星、順鉑肝動脈化學栓塞治療肝癌43例。結果4l例病人腫瘤部分緩解14％，輕微緩解54％，甲胎蛋白(AFP)水準明顯降低。0．5、l和2年生存率分別為95％、5l％和29％。

4.2經皮瘤內治療

4．2．1直接瘤內注射

譙朗、高俊飛[29]等觀察經皮肝穿刺瘤體內注射中藥製劑華蟾素注射液治療肝癌的近期療效，探討其在臨床應用的價值。將28例肝癌病例分為瘤體內注射華蟾素(研究組l8例)和瘤體內注射無水乙醇(對照組l0例)，治療2月後觀察療效，治療後從臨床症狀、聲像圖改變及血流指數變化比較，治療組效果優於對照組。

4．2．2緩釋劑瘤內注射

中藥製成緩釋劑進行瘤內注射，可以延長抗癌中藥在瘤內滯留的時間，避免瘤內峰值濃度齣現，從而延長藥物對肝癌細胞的作用時間，減輕對肝臟的刺激及對機體的毒性反應。陳赫等[30]將56例癌灶中晚期肝癌患者隨機分為兩組，治療組(29例)：在超聲引導下經皮肝穿刺瘤內注射去甲斑鰲素．泊洛沙姆407(NarD— P407)緩釋劑，對照組(27例)：瘤內注射無水乙醇，對兩組分別進行臨床療效觀察。結果在生活質量、實體瘤變化及實驗室指標變化方面兩組療效比較無顯著性差異(P>0~05)：在生存期方面，l2個月生存率治療組為31．0％，對照組為22．2％，有顯著性差異(P<o．05)。目前，中藥緩釋劑局部瘤內注射的臨床報道尚不多見。

綜上所述，以毒攻毒藥物在肝癌中的應用，已由中藥辨證配合局部治療、化療，發展到用中藥提純製劑靜脈滴注、介入治療或中西藥合用介入治療，特別是中藥的介入治療，能使藥物直達病所，大大地提高了臨床藥效，降低了患者的毒副反應，使患者的生活質量得到明顯改善，生存時間得到延長。可以相信，隨著科技的飛速進步，必將有更高療效及低毒的以毒攻毒中藥製劑面世，給肝癌治療帶來新的希望。

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