肺癌化療藥物與方案的新進展

肺癌化療藥物與方案的新進展

作者：李龍蕓　北京協和醫院 2007-6-22

近年來，肺癌發病率在多數國家呈明顯增高趨勢，在我國許多大城市甚至高居惡性腫瘤死亡率的首位。全世界每年新增約135萬例肺癌患者，約110萬人死於此病，不論男、女，肺癌均為腫瘤致死原因首位。至2025年,我國每年死於肺癌者可能高達100萬人以上。非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，隻有24%的患者在診斷時臨床分期為1期，大多數患者診斷時已為3~4期。而臨床分期與患者的預後直接相關，3~4期患者的5年存活率不足10%。

非小細胞肺癌的化療

目前對於術前新輔助化療仍有爭論。但研究表明，經過術前新輔助化療， A（N2）5年生存率由15%提高到30%；提高了 A腫瘤切除率；消除了微小轉移灶。學術界對術後輔助化療已達成共識，對於患者應權衡化療的利弊。如美國東部腫瘤協作組體能分級（ECOG）為0~1，側 B∼ A術後輔助化療為標準治療。肺泡細胞癌、術後數周內不能恢復健康、不能耐受含鉑方案、右全肺切除、高齡患者和有多種合併症的患者，術後輔助化療宜慎重。研究表明，術後輔助治療是安全的，能顯著增加存活時間；化療後副反應不大；有關毒性的死亡率為0.8%，齣現3~4度神經毒性的機率為2%。

ERCCI為DNA修復時的切割 ，對於免疫組化ERCCI陰性者，輔助化療應用順鉑方案將獲益。RRMI為核糖核 酸還原 調節劑，參與DNA的合成修復，其過表達將降低DNA合成和修復功能，並降低腫瘤細胞侵襲和轉移。RT-PCR 基因檢測，若RRMI表達，則預示卡鉑+健擇為主的方案有效率低。B-tubulin可預測紫杉醇療效，高表達效差。

據報道，手術後加UFT化療（UFT 400mg/d×1年），化療後第8年UFT組74%患者存活，而單純手術組57%患者存活，兩組有顯著差異。 A不需術後輔助化療。

Morere報告，局限性晚期NSCLC患者在同步放療後顯著提高生存率， A和 B患者從紫杉醇（TAX）/卡鉑（CBP）聯合放化療中獲益。鞏固化療不適用於很晚期的患者。

總之，化療仍是晚期 NSCLC首選的治療手段（姑息性化療）。化療可以增加 NSCLC 的生存期。一項國際多中心的研究（17中心）顯示，聯合化療優於最佳支持治療（BSC），聯合化療優於單藥化療，生存時間與 cisplatin劑量強度有關。聯合化療方案常用的有：Cisplatin Navelbine；Cisplatin- Gemcitabine；Cisplatin Taxotere；Carboplatin Taxol；Cisplatin Taxol等。

研究發現兩藥聯合比三藥聯合更好。聯合化療中以鉑為基礎，順鉑可能效果更好，但卡鉑可能更方便、毒性更小。應根據患者的具體情況來選擇。聯合化療推薦四個週期。

關於老年NSCLC的治療應如何選擇，一般而言，晚期老年患者如生活狀態好，化療可獲得與年輕人相似的療效和益處。PS2的NSCLC患者也可以透過化療可獲益。一線治療為細胞毒藥物化療，化療的中位生存時間＜1 年。健擇/順鉑能顯著延長PFS。

新近的熱點為分子靶向治療。如表皮生長因子受體-酪氨酸激 抑製劑（EGFR-TKI）（尚未獲得批准適應證）。貝伐單抗（Avastin）是重組人源化的IgG1抗體1。它透過阻止血管內皮生長因子（VEGF A，已知最有活力和最明顯的促血管生成因子）的功能，來抑制血管生成。Bevacizumab 可透過3條途徑抗腫瘤：已存在的腫瘤微血管的消退；存活的腫瘤血管的正常化；抑制腫瘤血管再生長和新血管生成。它能抑制血管生成的單抗克隆抗體，國外已經用於肺癌、結直腸癌、乳腺癌的治療。聯合化療藥物一線治療非鱗癌的NSCLC，療效優於單純化療。卡鉑和紫杉醇 +貝伐單抗組患者的有效率明顯優於卡鉑和紫杉醇組。因此認為貝伐單抗聯合紫杉醇/卡鉑治療非鱗癌的NSCLC患者可明顯改善生存；改善RR和PFS；重度齣血發生率輕度增加；紫杉醇/卡鉑是非鱗癌NSCLC的ECOG標準一線治療方案；細胞毒化療方案仍是晚期NSCLC的標準一線治療。

薈萃分析表明，以健擇為基礎的雙藥治療方案可以延長疾病無進展生存時間。EGFR-TKI一線治療聯合化療總體並未顯著增加療效和提高生存，單藥顯示了與一線標準化療可比的療效，但仍有待 期臨床研究驗證。VEGFR-Mab （貝伐單抗） 一線聯合標準化療方案在非鱗癌晚期NSCLC能顯著提高療效。

二線/三線治療中，多西他賽與培美曲塞（國內尚未批准）是二線標準的化療藥物，相比多西他賽，培美曲塞的毒性更小；EGFR 突變患者的EGFR-TKI二線治療更有效；沒有在二線治療使用的藥物可以在三線治療中使用；EGFR-TKI單藥給二、三線患者帶來了新生的希望。EGFR-TKI的生物標記物包括：EGFR Protein （IHC），EGFR Gene （FISH），EGFR Mutation，pAKT，k-Ras mutation。

靶向治療藥物是有廣闊前景的治療方式。ZACTIMA獨特的機理-選擇性靶向抑制腫瘤生長的關鍵通路VEGFR和EGFR這兩條，其單一靶向抑製劑（如Avastin、易瑞沙、Erlotinib、Erbitux）已顯示齣可為NSCLC或CRC患者提供顯著的臨床益處，ZACTIMA作為一個口服有活性的分子可同時抑制這兩種通路。

恩度是重組人血管內皮抑素， 最初是從鼠的成血管細胞瘤株培養液中分離提純得到的一種在動物體內天然存在的蛋白。內皮抑素（ES）是由細胞外基質成分膠原 的羧基末端水解而來，含有184個氨基酸，分子量為20 KD。試驗研究發現，內皮抑素ES具有強烈抑制血管生成的作用。恩度與NP聯合具有協同作用，明顯提高患者腫瘤緩解率及1年生存率，而未明顯增加化療的不良反應，在獲得臨床受益的患者中大多數隨著腫瘤緩解生活質量提高。患者生存與恩度使用的週期數相關，有效患者在能耐受的情況下盡可能完成4個週期治療。恩度與化療聯合是一種安全、有效的晚期NSCLC治療方案，也是化療與抗腫瘤血管生成靶向治療藥物聯合應用的成功典範，不僅提高了療效，而且顯著延長了中位TTP和中位生存期、提高了1年生存率，具有令人鼓舞的臨床應用前景。恩度已被推薦為NCCN肺癌臨床實踐指南中國版（2006年版）非小細胞肺癌一線治療方案。

小細胞肺癌的化療

SCLC發病率為100萬新發病例/年，在全部肺癌中佔15%，患者中位年齡為60歲，≥70歲的患者佔25%。吸煙與SCLC密切相關，僅1%的病例無吸煙史。其生長快速，轉移率高,確診時往往已發生轉移。ED-SCLC未治患者中位生存期僅5周，治療的患者為7∼11個月，2年生存率＜10%。它對化、放療極度敏感，但一線治療後易復發。近10年研究顯示，多數SCLC的疾病控制及治療是失敗的。LD-SCLC的中位生存期為10∼16個月，5年生存率為18%。ED-SCLC的中位生存期6∼12個月，5年生存不多見。目前的治療方案：局限期T1~2N0患者手術+輔助化療；T1~2N0以外的局限期患者聯合放化療；廣泛期患者化療+局部放療。

2000年確認了EP方案對生存的益處，從而替代了以往的CAV方案，成為SCLC金標準治療方案。一些新型藥物包括：Paclitaxel（Taxol），Docetaxel（Taxotere），Topotecan，CPT-11（inrinotecan），Navelbine，Gemcitabine等。

目前一線化療方案為拓撲異構 抑製劑。有研究表明，卡鉑300mg/m2 IVgtt，d1替代順鉑組，生活質量高於順鉑組，而有效率相似，生存率相似。化療週期數4∼6週期，維持治療未顯示生存益處，反而增加毒性，導致生活質量下降，對再次搶救化療的反應差。但可延長無疾病進展時間。

LD- SCLC標準治療為使用DDP（60mg/m2，d1）和VP16（120mg/m2，d1~3），每3周為1個週期，4個週期，並予以胸部放療（1.5GY，Bid×3周，總量45GY）。當結束治療時達CR，預防性腦放療（PCI）（2.5GY/10次，2周，總量達25GY），能預防腦轉移，延長生存，3年生存率增加5.4%，無疾病生存期延長，3年內腦轉移減少25.3%。但需要注意：PCI可損傷神經功能。

LD-SCLC患者70%∼80%可復發或惡化，ED-SCLC復發或惡化率達100%，因此必須有搶救方案。復發時間多數在一線治療後1年內。＞3個月復發，為敏感患者，預後較好，復發時間≤3個月為難治性。

可選用的二線方案為：Topotecan（1.5mg/m2·日，IVgtt，d1∼5，每21天為1個週期），CAV（CTX，1000mg/m2，IVgtt，d1；阿黴素，45mg/m2，IVgtt，d1；VCR，2mg/m2 ，IVgtt，d1，每21天為1個週期）。CAV與Toptecan單藥有相似的有效率及中位生存期。FDA已批准Topotecan為SCLC的二線藥物。口服topotecan與靜脈治療有相似療效。培美曲塞/卡鉑與依託泊 /卡鉑相比預期療效相似，毒性反應明顯減輕，中性粒細胞減少顯著緩解，給藥方便，無毒性生存時間長（SWT）。

參考文獻（略）