晚期非小細胞肺癌的治療策略發展

3、術後輔助化療

近幾年幾項大規模的 期臨床研究的齣現，人們逐漸肯定了術後輔助化療的作用。目前的循證醫學表明Ⅱ、 期的NSCLC還這可以得益，而 B期仍有爭論，可結合危險因素、注射藥物以及藥物遺傳基因學而定。

（二）、晚期NSCLC的一線化療

目前第三代化療藥物廣泛用於晚期NSCLC患者。國際上有隨機對照臨床研究將第三代新藥與最佳支持治療（BSC）比較，結果顯示這些藥物單藥或聯用BSC優於單用BSC，這說明化療可以延長晚期肺癌患者的生存期。

NSCLC的化療迄今為止仍以含鉑方案為主。患者MST可以增加1.5－2.0月，1年生存率可以提高10%，66%－78%的症狀得到改善。Stephens等[5]報道了725例NSCLC的研究結果，認為含鉑方案的效果較未用化療組好（P＝0.0015），MST延長2個月，1年生存率提高9%。目前使用最多的仍然是以鉑類為基礎、聯合第三代化療藥物（泰索帝、健擇、泰素、長春瑞濱）的兩藥方案。雖然這些方案的療效與毒副反應之間存在一定的差異，但是未發現某種化療方案具有明顯優勢。上述這些新藥均可用於晚期NSCLC的化療。

目前晚期NSCLC化療的療效已經到達了一個平台期，為進一步提高治療效果，分子靶向藥物與化療聯合應用是近年來研究的熱點。在各種分子靶向藥物中，血管生成抑製劑-貝伐單抗（bevacizumab，Avastin）是第一個被證實具有生存優勢的靶向抗體。貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體。一項隨機臨床 期試驗（ECOG-E4599）中，將一線化療藥物（卡鉑 AUC為6，泰素200mg/m2，每三週一次，共六個週期）隨機分成聯合或者不聯合貝伐單抗（15mg/kg 每三週一次，持續至一年）。研究結果發現貝伐單抗治療組中，有效率、無進展生存期（PFS）和生存期（OS）都顯著優於對照組，總生存期從10.2月提高到12.5月[27]。因此，美國FDA批准貝伐單抗聯合含鉑的新藥兩藥方案作為標準的一線治療方案。

貝伐單抗聯合其他含鉑兩藥方案是否會產生相同結果？2007年ASCO年會由Manegold等報道的BO17004試驗是一項在歐洲進行的多中心 期隨機臨床研究，主要比較兩個不同劑量的貝伐單抗（7.5mg/kg 和15mg/kg）聯合吉西他濱/順鉑（GC）方案與單純GC化療在無進展生存期上的差異。該試驗的研究對象同樣為初治晚期非鱗癌NSCLC，有腦轉移者除外。在初期分析(即沒有刪除在腫瘤進展前非研究的抗腫瘤治療[no progression therapy，NPT])和刪除非研究的抗腫瘤治療的特定分析中，均顯示聯合貝伐單抗能明顯延長無進展生存期，並且治療的緩解率和緩解持續時間也增加。由於隨訪時間短，總體生存結果尚未取得。上述結果與早期E4599研究相符合，提示貝伐單抗與化療聯合應用可以減慢腫瘤生長，是治療晚期NSCLC的一種有效手段。

有一個問題值得提齣探討的是：迄今為止臨床前試驗發現生物靶向治療藥物與化療、放療聯合存在加強作用，然而在臨床研究中除貝伐單抗與化療聯用外，未見EGFR-TKI與化療的加強作用。2007年ASCO會議提齣抗血管生成藥物會促進腫瘤血管正常化，改善腫瘤局部微環境，尤其是缺氧的改善有利於藥物的傳送減少了化療的耐藥，對原來腫瘤血管形成會構成血管淋巴管轉移因素也為有益，因此生存時間有延長。

（三）、二線治療

循徵醫學的證據表明，晚期NSCLC二線治療可以選擇多西紫杉醇或培美曲塞單藥化療，或者口服表皮生長因子受體酪氨酸激 抑製劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）吉非替尼或厄洛替尼。EGFR-TKIs的療效與二線化療藥物比較有無差異是近年來研究的熱點之一。2007年ASCO年會上Niho等報道了一項針對日本籍患者的 期隨機臨床研究（V-15-32試驗）結果。489例既往接受1個或2個化療方案治療失敗的IIIb/IV期NSCLC患者被隨機分為兩組，一組口服吉非替尼250mg/天，另一組給予多西紫杉醇60mg/m2化療，每3周重復。該研究的主要終點指標是評估吉非替尼治療的總生存不低於多西紫杉醇。採用非調整Cox比例風險模型計算吉非替尼/多西紫杉醇的風險比（HR）及其可信區間（CI），根據預先確定的標準（風險比CI的上限<1.25）沒有能夠證實吉非替尼治療的總生存不低於多西紫杉醇（HR 1.12；95.24% CI 0.89-1.40），但是兩個治療組在總生存期（P=0.330）和無進展生存期（P=0.335）上沒有統計學差異。對次要終點指標的分析顯示與多西紫杉醇相比，吉非替尼明顯改善二線治療的緩解率（22.5% vs 12.8%；P =0.009）和生活質量，而且更少發生3/4度不良反應（40.6% vs 81.6%）。間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的發生率以吉非替尼組高於多西紫杉醇組，分別是5.7%（n=14）和2.9%（n=7）。吉非替尼組有4例患者因不良事件死亡（3例可能是治療相關性ILD；1例是非治療相關性肺炎），而多西紫杉醇組沒有因不良事件死亡的患者。其他亞組分析即將進行。

（四）、影響化療的相關分子生物學標記

以鉑類為基礎的聯合化療方案是目前晚期NSCLC的標準治療方案，因此鉑類藥物的耐藥機制是目前受到關注的內容之一。有研究表明鉑類藥物抵抗與DNA修復基因的單核 酸多態性相關，其中核 酸減切修復 (nucleotide excision repair， NER) 途徑以及鹼基切除修復（base-excision repair, BER）是在DNA損傷修復過程中發揮重要作用。這兩種途徑中的一些關鍵因子可能幫助我們測知化療能否有效，以及選擇哪些患者進行化療將會獲益。

1、核 酸切除修復交叉互補組1(excision repair cross-complmenting group1，ERCC1)

ERCC1基因定位於染色體19q13.2-13.3，其正常表達是維持該修復 功能的分子基礎。已有很多文獻報道了ERCC1 mRNA表達水準與鉑類藥物的敏感性密切相關。目前認為NER是主要的DNA修復途徑，ERCC1作為NER系統的關鍵基因，其mRNA表達水準可以當成鉑類藥物化療效果的獨立預測指標。

Ken A Olaussen等在2006年NEJM雜誌發表的一項研究，對NSCLC患者術後接受含鉑方案化療後的生存情況與ERCC1的關係進行了研究。該試驗對761例病理標本進行分析，其中 ERCC1陰性426例，其中224例患者接受含鉑方案的輔助化療，202例患者未接受化療。比較化療組與觀察組，結果發現化療組患者的生存時間明顯高於觀察組（56月 vs 42月；P＝0.002），而在ERCC1陽性335例患者中，165例患者接受含鉑方案的輔助化療，170例患者未接受化療。比較兩組情況，發現兩組患者的生存期未見明顯差異（50月 vs 55月；P＝0.4）。該研究認為僅ERCC1陰性的NSCLC患者接受含鉑方案化療後可以獲益。

2、核糖核 酸還原 M1(ribonucleotide reductase M1，RRM1)：

核糖核 酸還原 是DNA合成途徑的限速 ，在DNA合成修復途徑中發揮重要作用。它主要催化二磷酸核糖核 酸轉化為二磷酸脫氧核糖核 酸，包括M1、M2兩種亞型。Rosell等研究了100例NSCLC, 發現RRM1與DNA合成、修復及健擇代謝有關；ERCC1與DDP活性有關, 二者的表達水準高度相關。RRM1 mRNA低表達或RRM1、ERCC1 mRNA均低表達者GP方案顯著獲益, 中位生存期明顯延長 (13.7 月 vs 3.6月)。Rosell等認為RRM1 mRNA的表達情況是預測患者生存的重要指標，可以作為個體化治療的預測指標。

Zhong Zheng等在2007年NEJM雜誌發表的一項試驗，對I期NSCLC患者術後病理標本進行了研究（患者未行化療）。該試驗對187例患者進行分析，了解RRM1的表達情況與患者生存、ERCC1、PTEN之間的關係進行了研究。結果發現RRM1的表達與ERCC1相關（P<0.001），但與PTEN無關（P＝0.37）。RRM1高表達的患者生存情況明顯優於低表達患者（>120月 vs 60.2月；P＝0.02）。RRM1 、ERCC1均高表達者的生存較好（MST>120月）。研究認為，RRM1 、ERCC1高表達者術後生存時間較長，但是接受健擇＋順鉑化療的效果較差。

3、X線修復交叉互補基團1 ( X-ray repair cross-complementing group 1；XRCC1)

X線修復交叉互補基團1( X-ray repair cross-complementing group 1, XRCC1) 參與鹼基切除修復且與鉑類藥物抵抗相關。XRCC1 定位於人類染色體19q13.2-13.3，直接與DNA聚合 、DNA 連接 和多聚二磷酸腺 (adenosine diphosphate，ADP)核糖聚合 （poly ADP-ribose polymerase, PARP）形成複合物， 對維持基因的穩定性發揮十分關鍵的作用。

Ratnasinghe等分析了一個鹼基切除修復基因XRCC1的三個功能性基因多態性Arg194TRP、Arg280His和Arg399Gt與白人肺癌易感性的關係，發現隻有Arg280His位點多態性與肺癌危險性的增加顯著相關(OR=1.8；95%CI：1.0-3.4)；而Divine等發現XRCC1第399密碼子Gln/Gln基因型可顯著增加白人肺腺癌的危險性(OR=3.3；95%CI：1.2-10.7)，未發現雙鏈斷裂修復基因XRCC3的Thr241Met多態性與美國白人和黑人的肺癌危險性有關。Chen等透過對109例中國肺癌病例和109例健康對照的研究，證明XRCC1基因194Trp和XPD基因751Lys等位基因對肺癌的危險性具有相加作用(OR=8.77；95%el：1.47∼52.31)。

（五）、“順鉑”還是“卡鉑”？

順鉑應用較早，目前仍被廣泛使用，然而它的胃腸道毒性和腎毒性較大；卡鉑的胃腸道毒性反應低，但血液學毒性大於順鉑。對於那些無法耐受劇烈胃腸道反應或者腎功能欠佳的患者，我們可以選用卡鉑來代替順鉑，尤以在門診化療時可以運用。

2007年美國ASCO年會發表的一篇meta-分析，對晚期NSCLC患者接受含卡鉑與含順鉑的一線化療方案進行了比較。該研究收集了9項臨床研究的結果，共2986例患者，其中2525例患者資料完整。緩解率方面順鉑組優於卡鉑組 (OR = 1.39；95% CI：1.18-1.64；p < 0.001)，生存期方面，卡鉑組的死亡風險高於順鉑組，但是未達到統計學差異 (HR = 1.06；95% CI: 0.98-1.16；p = 0.15)。CR患者MST為19.5月，PR患者MST為14月，而未緩解者MST僅7.8月，這表明化療有效者有生存獲益。總的來說，順鉑較卡鉑可以提高緩解率，但未能轉化為生存優勢。

（六）、腦轉移治療策略

NSCLC腦轉移的治療方法仍為放療、化療與手術。孤立腦轉移、肺部病灶可全部切除且腦部手術有可能性者，可進行手術切除，術後加全腦放療，可較單作全腦放療者增加4個月生存益處。有報道立體定向放射治療可用於單個≤3cm的腦轉移灶，實際運用中為≤3個病灶。但不論手術或立體定向治療均傾向於加用全腦放療。多發腦轉移行全腦放療和化療。化療藥物包括VP16、鉑類、長春瑞濱、吉西他濱等。NSCLC腦轉移治療穩定一年以上齣現新的腦轉移灶應當排除第二個原發腫瘤，應作再分期、再作治療。

（七）、EGFR-TKI生物靶向治療

目前針對EGFR的靶向治療在肺癌治療領域中運用廣泛。許多研究表明性別、種族、是否吸煙以及病理類型可能是提示緩解與預後的因素，這仍然值得進一步的研究。

三、小結

對於肺癌的治療來說，不論何種方法均有其局限性及適用指徵。手術、放療是局部治療，化療、生物靶向治療有全身治療作用。肺癌是一種局部兼全身的疾病，不同類型肺癌有其生物學特性。數十年來各種治療方法均發展成不同學科，需具有不同的深層次的知識、研究工具、儀器，涉及多學科領域，並需由多個專家把握，這些更突齣了肺癌多學科治療研究的必要性和難度，很多研究證明肺癌治療要結合分期、類型、分子生物學才能制定較為合適、能發揮各學科各自最大效能的個體化治療方案。

參考文獻（略）