美國NCCN非小細胞肺癌治療指南2007年第一版

美國NCCN非小細胞肺癌治療指南2007年第一版

作者：石遠凱　中國醫學科學院腫瘤醫院

近年來，世界範圍內肺癌的發病率和死亡率呈現逐漸升高的趨勢。隨著我國工業化和城市化進程的不斷加快，肺癌，尤其是非小細胞肺癌（NSCLC）的防控現狀不容樂觀。為提高我國的肺癌診療水準，借鑒歐美國家的成熟經驗具有重要意義。本文主要著眼於NSCLC的綜合治療，介紹美國國家癌症綜合網（NCCN）指南2007年第一版的治療原則和一些研究進展，供同仁參考。

病理診斷要點與預後因素

病理學檢查旨在明確肺癌分類、確定腫瘤侵襲範圍以及手術切除是否完全等。無論是建立腫瘤的診斷、確定治療方案，還是進行流行病學以及臨床研究，均應以世界衛生組織（WHO）的腫瘤診斷分類體系為基礎。因此，肺癌術後病理學診斷的根據應該是WHO肺部腫瘤組織學分類標準。

細支氣管肺泡癌（BAC）近年來受到越來越多的重視，一方面由於BAC的發病率有所升高，更重要的原因是表皮生長因子受體—酪氨酸激 抑製劑（EGFR-TKI）對該類型肺癌有較好的療效。嚴格意義上的BAC僅沿著原有的肺泡結構蔓延，既不侵犯肺實質和胸膜，又不侵入淋巴引流系統。此類單純型BAC隻佔全部NSCLC的2%~5%，但大約20%NSCLC的腫瘤組織中包含BAC成分。

對以往臨床研究的分析顯示，常規化療對BAC的療效不佳，SWOG 9714研究採用紫杉醇96小時持續滴注治療晚期BAC的客觀緩解率僅14%，中位總生存（OS）約12個月。而應用EGFR-TKI治療BAC的效果較好，SWOG 0126研究顯示，吉非替尼治療曾化療和未曾化療的晚期BAC，分別可獲得3個月和4個月的中位疾病無進展生存（PFS）；兩組的1年OS均為51%，3年OS分別為22%和23%。Miller等進行的前瞻性Ⅱ期臨床研究採用厄羅替尼治療晚期單純型BAC和含有BAC成分的肺腺癌，全組的中位PFS和中位OS分別為4個月和17個月；存在K-RAS第2號外顯子基因突變者療效差、生存期短。

縱隔鏡和影像學檢查的地位

縱隔淋巴結轉移的判斷是影像學的難點之一，NCCN指南再次強調了縱隔鏡檢查是判斷縱隔淋巴結轉移的金標準。

CT掃描判斷縱隔淋巴結受侵是基於淋巴結體積的增大。在判斷體積無增大的隱性N2和N3病變時，單純CT掃描的假陰性率可達16%。對於T3病變和中心型T1或T2、周圍型T2病變，即使CT掃描未發現縱隔淋巴結轉移，也應進行縱隔鏡檢查。與單純CT掃描相比，縱隔鏡聯合CT掃描能夠更準確地判斷N2病變，特異性分別為71%和89%。

以病變體積為判斷標準的CT掃描存在固有的缺陷，以組織代謝活性為成像基礎的正電子發射斷層掃描（PET）或PET/CT能夠在一定程度上彌補CT掃描的不足。臨床研究發現，在確認N2和N3淋巴結轉移方面，PET的敏感性超過CT（81%和76%）。1999年發表的一篇薈萃分析比較了PET和CT掃描診斷NSCLC縱隔淋巴結轉移的效果。PET的敏感性和特異性分別為79%和91%，CT掃描的敏感性和特異性分別為60%和77%（P<0.001）。Ahmed等2006年報道的研究結果顯示，以活檢病理為評價標準，PET/CT診斷縱隔淋巴結轉移的敏感性和特異性分別為93%和58%，增強CT掃描分別為80%和69%。由此認為PET/CT的敏感性更高，特異性稍差，對於PET/CT陽性的病例應進行縱隔鏡活檢。

NCCN指南強調，即使PET檢查提示縱隔淋巴結轉移，仍需手術標本病理或經氣管細針穿刺細胞學進一步證實。

外科治療

手術是 期或Ⅱ期NSCLC患者的最佳治療手段，腫瘤完全切除後的5年OS分別為57%∼67%和38%∼55%。對於 期和ⅡA、ⅡB期（T2，N1）的患者，應該積極考慮外科治療。

實施擇期手術前應制定完整的手術方案，進行必要的影像學檢查以供胸外科醫生參考，確定腫瘤能否完整切除。如果患者心肺功能等身體狀況良好，應盡可能行肺葉或一側肺切除；袖狀切除有利於保持肺功能，在切緣乾淨和解剖允許的條件下優於全肺切除。如果患者肺功能嚴重減退，可施行肺段或楔形切除等較局限的手術，但能否獲得治愈仍有爭議。

淋巴結轉移範圍對於疾病分期十分重要，術中應切除N1和N2淋巴結，淋巴結清掃或探查的範圍應至少包括3組N2淋巴結。作為外科分期的手段，縱隔淋巴結完全切除和淋巴結採樣何者為優尚存爭議。對比這兩種方法的ACOSOG Z0030研究有可能得齣明確結論。

電視輔助的胸腔鏡手術（VATS）是近年發展起來的一種微創外科療法。與標準的開胸手術相比，VATS引起的疼痛輕微，術中齣血較少，術後並發癥發生率和手術相關死亡率低，患者住院時間短。對於老年和高危患者，VAST齣院後生活自理能力恢復更快。臨床研究顯示，VATS治療 期NSCLC的效果與常規開放手術相似，5年OS和局部復發率無明顯差異。因此，指南中推薦VATS用於那些腫瘤能夠完全切除，但由於身體狀況等原因不能耐受標準開胸手術的患者。

放療

1988年進行的術後輔助放療的薈萃分析顯示，腫瘤完全切除的早期NSCLC進行術後輔助放療不利於延長生存期。最近對7465例Ⅱ－ 期NSCLC進行的回顧性分析顯示，輔助放療隻能使N2患者獲益。所以NCCN指南專家組認為，對於手術切緣乾淨的早期NSCLC術後輔助放療不宜作為常規治療。

對於不宜施行手術的 期或Ⅱ期病例，可考慮給予根治性放療。對4357例患者進行的研究顯示，未行手術的 期或Ⅱ期NSCLC如進行放療能夠使中位生存期延長5∼7個月。

如果手術標本切緣乾淨，但縱隔淋巴結陽性，應行術後化放療續貫或同步治療。如果手術切緣有腫瘤殘存，原則上應再次手術切除。如失去再次手術切除的機會，則應先行放療，之後化療，或進行同步化放療。

全身治療

術後輔助化療 Ohta等在2006年報道 B期NSCLC完全切除後的中位無病生存（DFS）僅約9個月，術後1年復發率高達56.8%。提示根治術後有必要進行輔助治療。

2006年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報道的LACE薈萃分析顯示，與術後觀察相比，中位隨訪5.1年時，以順鉑為基礎的術後輔助化療能夠降低死亡風險11% [風險比（HR）0.89，95%置信區間(CI):0.82-0.96]，P<0.005，5年OS相應提高4.2%。對結果的進一步分析顯示，Ⅱ期和 期患者從輔助化療中獲益較多，而 A期的遠期生存率則有可能降低，死亡風險提高41%（HR:1.41，95%CI:0.96-2.09），但由於95%CI跨越1.0水準，故該結論尚不肯定。

目前對於 B期術後輔助化療的作用仍有爭議。CALGB 9633研究結果的分析顯示，與術後不化療相比，隨著觀察時間的延長， B期CBP/PTX術後輔助化療延長OS的作用逐漸消失。化療組與觀察組的2年OS分別為90%和84%（P=0.05），3年OS分別為79%和71%（P=0.043），但4年OS分別降低到69%和61%（P=0.80）。另外，LACE分析結果同樣顯示 B期輔助化療很少獲益。因此NCCN指南並未強烈推薦 B期、手術切緣陰性的患者進行輔助化療，觀察隨診也可以接受。

NCCN專家組推薦對完全切除術後的非小細胞肺癌患者給予含鉑的兩藥方案進行術後輔助化療，但IA 期、支氣管肺泡癌、全肺切除、一般狀態（PS）ECOG評分≥2、手術合併症導致的術後恢復慢和其他不適宜應用含鉑方案的病人除外。建議中還提齣輔助化療不宜超過4療程。對根治術後的單純支氣管肺泡細胞癌，不推薦進行輔助化療和輔助放射治療。

晚期患者的治療 全身治療主要用於已無法施行根治性手術或放療的晚期或轉移性NSCLC，主要採用化療和分子靶向治療，局部晚期病例可酌情進行同步化放療。

與最佳支持治療（BSC）相比，以鉑類為基礎的化療能夠延長生存期、提高生活質量。但是含鉑兩藥方案的療效仍不能令人滿意：總體有效率25%∼35%，中位至疾病進展時間（TTP） 4∼6個月，中位OS 8∼10個月，2年OS不到20%。近期研究顯示，化療聯合抗血管內皮生長因子（VEGF）單抗能夠延長生存期，而聯合EGFR-TKI的效果不理想。

一線治療

Schiller等進行的隨機對照臨床研究的結果，確定了以鉑類為基礎的兩藥聯合方案作為晚期NSCLC標準一線治療方案的地位。鉑類聯合PTX、TXT、GEM或VP16等藥物的方案療效相似。NCCN指南強調，化療隻能使一般狀況良好者（ECOG PS 0－1）獲益。對於老年或ECOG PS 2的患者，應給予單藥化療；對於ECOG PS>2者不宜化療。

靶向治療的重要進展之一是確認了抗VEGF單抗聯合化療作為一線治療的地位和作用。ECOG 4599研究結果顯示，在PTX/CBP方案的基礎上聯合應用貝伐單抗一線治療 B期和 期NSCLC，與單純PTX/CBP方案化療相比能夠提高有效率（27%和10%，P<0.0001）、延長中位PFS（6.4和4.5個月，P<0.0001）和OS（12.5和10.2個月，P=0.0075）。該研究治療組的中位OS突破了1年，提示抗血管生成治療具有重要作用。所以，美國FDA已經批准貝伐單抗聯合化療作為NSCLC的一線治療，但不宜單獨使用。根據以往Ⅱ期臨床試驗的經驗，ECOG 4599研究的入組病例中排除了鱗癌、咯血、腦轉移及進行抗凝治療的患者，有肺栓塞的患者也不宜應用貝伐單抗。結合ASCO肺癌治療指南，目前認為，治療有效者的不應超過6療程，而4療程治療無效者應停止繼續治療。另外，指南中並未推薦貝伐單抗單藥治療晚期NSCLC。

我國研製的重組人血管內皮抑制素為晚期NSCLC患者提供了另一個選擇。重組人血管內皮抑制素能夠抑制血管內皮細胞的遷移，從而抑制腫瘤新生血管的形成。 期臨床試驗結果顯示，與單純NVB/DDP（NP）方案化療相比，聯合應用恩度治療NSCLC，無論作為一線還是二線治療，均可使1年OS提高約1倍。恩度聯合NP方案已經獲得我國國家食品藥品監督管理局（SFDA）批准，用於初治或復發的 / 期NSCLC的治療。

吉非替尼和厄羅替尼聯合化療作為晚期NSCLC一線治療的研究結果均顯示，化療聯合EGFR-TKI不能延長生存期。

對於無法手術切除的局部晚期NSCLC患者，RTOG 9410等研究結果證明同步放化療的療效優於續貫放化療，NCCN組織中的多數治療中心也採用同步放化療。

同步放化療目前在我國的臨床研究和經驗都不多，所以應該在經過倫理委員會批准的嚴格臨床研究方案中進行選擇。

同步放化療緩解後鞏固治療的作用尚不能肯定。SWOG 9504和9019研究的結果提示，同步治療緩解後給予多烯紫杉醇比DDP/VP16鞏固治療能夠獲得更長的生存期，中位OS分別為26和15個月，5年OS分別為29%和17%。但SWOG 0023研究發現，同步放化療、多烯紫杉醇鞏固治療後再應用吉非替尼作為維持治療非但不能延長生存期，而且與安慰劑相比還可能有害（中位OS分別為19和29個月）。因此，NCCN指南並未推薦同步放化療後繼續應用化療或EGFR-TKI進行鞏固或維持治療。

二線及三線治療

多烯紫杉醇、培美曲塞或厄羅替尼單藥作為二線治療的作用已經得到肯定。

隨機對照臨床研究結果顯示多烯紫杉醇單藥作為二線治療不僅優於BSC，而且1年生存率高於長春花鹼和異環磷 胺，即使CBP/PTX方案一線治療失敗後仍然有效。

對比培美曲塞和多烯紫杉醇療效的臨床試驗顯示，二者療效和生存期相似，前者的不良反應較輕。

BR.21研究的結果顯示，作為NSCLC的二線或三線治療，與安慰劑相比，厄羅替尼能夠使全組患者的中位OS從4.7個月延長到6.7個月，一年生存率也明顯提高。

雖然ISEL研究的結果顯示，作為NSCLC的二線或三線治療，與安慰劑相比，吉非替尼不能延長全組患者的OS，美國FDA也已經據此停止其在美國的臨床應用，但ISEL研究的亞組分析結果顯示，與安慰劑相比，吉非替尼能夠明顯延長亞裔患者的OS，也有中國患者臨床療效的報告，所以SFDA仍然批准其用於中國NSCLC患者的二線或三線治療。

參考文獻（略）