唑來膦酸治療NSCLC骨轉移的III期臨床研究

患者(N=773)被隨機分組，接受唑來膦酸4毫克(n=257)或8毫克(n=266)或者安慰劑(n=250)治療，每3周給藥一次，每次輸注5分鐘，共進行9個月(患者同時每日補充500毫克鈣和400國際單位的維生素D，隨食物一起攝入，以預防低鈣血症)。

 

根據進入研究時腫瘤的診斷(非小細胞肺癌與其他實體腫瘤)進行患者分層，其中非小細胞肺癌佔50%，腎癌佔10%，小細胞肺癌佔8%；本研究接受唑來膦酸4mg組的257名患者中肺癌134名(52.1%)，其他惡性腫瘤123名(47.9%)；對照組肺癌患者佔52.0%，其他惡性腫瘤佔48.0%。

 

有196名患者完成了9個月的核心研究階段，其中101名患者選擇繼續進行研究(擴展研究階段)。在這些參加擴展期研究的患者中，唑來膦酸4毫克，8毫克和安慰劑組分別有23.5%，31.3%和22.9%的患者完成了共21個月的研究。(注：在所有患者都納入研究後，數據安全監測委員會發現接受8毫克唑來膦酸治療的一部分患者有血肌酐水準的升高。因此，透過對研究方案進行修正，輸注時間由5分鐘延長至15分鐘，輸注量由50毫升增至100毫升，8毫克唑來膦酸減至4毫克(以後這一組就被稱為8/4毫克組)。這一組不包括在療效分析之內。)

 

本研究的主要評價指標為9個月內至少齣現一處骨骼並發癥的病人的比例，骨骼並發癥的定義為：病理性骨折、脊髓受壓、骨放射治療、骨科手術；值得注意的是在本研究中高血鈣(Hypercalcemia of malignancy, HCM)並沒有被列入骨骼並發癥的定義。主要原因是研究者認為：唑來磷酸治療HCM的作用已經被另一臨床研究所證實。但由於HCM被認為是臨床上具有重要意義的事件，所以研究者把分析比較9個月內至少齣現一處骨骼並發癥(加或不加HCM)的患者比例列為評價唑來磷酸治療非小細胞肺癌骨轉移引起的SRE作用的次要指標；本研究其他次要評價指標還包括：至首次齣現第一次SRE 的時間，骨骼並發癥發病率 (Skeletal Morbidity Rate, SMR, 定義為：SRE數目/年)等。

 

發生不良反應和死亡是最常見的中斷研究的原因，無論在核心研究階段還是擴展研究階段，各組中斷研究的患者人數接近。

 

在分析所有骨骼並發癥(包括HCM)時，唑來膦酸4mg較安慰劑顯著減少；9個月內發生1次SRE的患者比例(38% vs. 47%；P=0.039)；唑來膦酸4mg組與安慰劑組主要終點(不包括HCM)的對比未能達到統計學顯著性差異(38% vs. 44%；P=0.127)。最常見的SRE為骨放療和病理性骨折。在所有事件類型中均觀察到治療利益。尤其是唑來膦酸4mg組沒有患者產生HCM，而在安慰劑組則有8例(3%；P=0.004)。

 

唑來膦酸較安慰劑顯著延長至首次SRE的中位時間達2個月以上。唑來膦酸4mg組的至首次SRE(不包括HCM)的中位時間為230天，安慰劑組為163天(P=0.023)；包括HCM的中位時間為230天比155天(P=0 .007)。研究未收集每一項SRE的至首次事件的中位時間，但唑來膦酸4mg組至首次病理性骨折的時間顯著長於安慰劑組(四分位數為238天 vs. 161 天；P=0.031)。同樣，4mg組至首次椎體骨折以及放療的時間也顯著長於安慰劑組(P=0.05)。由於本研究中患者的生存時間較短(大約6個月)，因此在至首次SRE時間分析中，死亡也被作為事件之一。結果與既往報道相似：唑來膦酸4mg組的至首次事件的中位時間(不包括HCM，包括死亡)為136天，安慰劑組為93天(P=0.039)。

 

唑來膦酸4mg組與安慰劑組相比，顯著降低發生骨相關事件的風險31%(包括HCM，風險比=0.693; 95% CI=0.542, 0.886；P = 0.003)；非小細胞肺癌降低32%；RCC降低58%——從多事件分析的角度顯示所有研究終點的證據均顯示唑來膦酸可以帶來臨床利益。