愛必妥(Erbitux)治療轉移性結直腸癌的臨床研究進展及應用現狀

    表皮生長因子(EGFR)與癌症

 

    1981年研究者發現,癌症細胞中均顯示有表皮生長因子受體(EGFR)的過度表達。1984年,EGFR被確認為是一種癌基因(oncogene),EGFR的過度表達可加速細胞分裂與增殖,抑制凋亡,有助血管形成,並促進癌細胞轉移。因此腫瘤中的EGFR表達與疾病侵襲性更強、化療抵抗增加、轉移性增強、生存率下降及臨床預後差相關。由此,腫瘤分子靶向治療進入了研究者的視野,並根據這種目標性很強的治療方法開發齣抗EGFR單克隆抗體——西妥昔單抗(愛必妥,Erbitux)。

 

    西妥昔單抗與EGFR

 

    EGFR是一種跨膜受體蛋白,其細胞外部分可與多種生長因子結合,細胞內部分則具有酪氨酸激 活性,激活後可將下游靶蛋白磷酸化,從而將配體的信號傳導至細胞內,引發細胞生長、繁殖、抑制凋亡、分化等變化。西妥昔單抗是第一個針對EGFR細胞外結構的IgG1抗體,與EGFR結合可阻斷受體相關激 的活化與磷酸化,從而抑制腫瘤生長、誘導凋亡、減少基質金屬蛋白 和血管內皮生長因子的產生。西妥昔單抗與其他小分子物質相比,最重要的作用機制之一是激活腫瘤患者體內一系列的免疫功能,如抗體依賴性細胞介導的細胞毒(ADCC)作用。除單抗自身的抗腫瘤作用外,許多臨床前體內、體外研究已經揭示,聯用西妥昔單抗可提高多種標準化療藥物如伊立替康、5FU、順鉑和紫杉醇的療效。研究表明,提高化、放療療效的主要機制包括阻止DNA受損的細胞增殖和促進放療誘導的腫瘤細胞凋亡。

 

    西妥昔單抗用於轉移性結直腸癌二線治療

 

    BOND(Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)II期臨床試驗是一項已在歐洲結束了的大型、隨機、對照研究,其目的旨在觀察西妥昔單抗與伊立替康聯用在伊立替康治療失敗患者中的療效。該研究共納入329例結直腸癌患者,他們均為在含伊立替康化療方案治療3個月內病情進展的結直腸癌患者。329例患者被分為聯合組及單藥治療組。聯合組接受西妥昔單抗(初始劑量:400 mg/m2,隨後250 mg/m2每周1次)聯合伊立替康(218例)治療,伊立替康用量保持入組前給藥方案。單藥組則接受西妥昔單抗單藥治療(111例)。

 

    BOND研究結果顯示,聯合組與單藥組治療的總有效率分別為23%和11%(P=0.007),疾病控制率(CR+PR+SD)分別為55.5%和32.4%(P<0.001),中位腫瘤進展時間(TTP)分別為4.1個月和1.5月(P<0.001),中位生存期分別為8.6個月和6.9個月。更有臨床意義的是,亞組分析顯示了該治療結果不受以前治療方案的影響。

 

    西妥昔單抗用於轉移性結直腸癌一線治療

 

    BOND研究結果不僅為轉移性結直腸癌患者提供了新的生存希望,也為臨床醫生開創了新的治療選擇。為此,研究者已經展開了多項有關西妥昔單抗用於轉移性結直腸癌一線治療的臨床試驗,例如西妥昔單抗與奧沙利鉑/5FU/FA聯合(ACROBAT研究),或者與伊立替康/5FU/FA聯合。從近期公佈的這些試驗結果可以看齣,在未經選擇的患者中,這種聯合治療始終獲得較高的有效率及較好的肝轉移病灶切除率(表1),因此西妥昔單抗有可能成為臨床治療轉移性結直腸癌治療方案的重要組成部分。

 

    西妥昔單抗全球範圍適應證

 

    目前,西妥昔單抗(愛必妥)已在全球50個國家上市,並於近期獲中國SFDA批准聯合伊立替康用於含伊立替康細胞毒化療方案失敗的轉移性結直腸癌治療。愛必妥全球範圍內被批准的適應證詳見表2。

 

   

 

    表1 西妥昔單抗聯合不同治療方案在未經選擇的不能接受手術切除肝轉移灶的轉移性結直腸癌患者中的有效率和切除率

 

     研究   入選研究患者(例)   有效率   切除率

 

    西妥昔單抗+FOLFIRI 40      45%      24%

 

    (CRYSTAL)

 

    西妥昔單抗+FOLFOX4 42      81%      23%

 

    (ACROBAT)

 

    西妥昔單抗+AIO/IRI  21      67%     24%

 

   

    表2 愛必妥全球範圍內獲批准的適應證