治療前列腺癌藥物比卡魯胺

比卡魯胺（I，bicalutamide）化學名為N-〔4-氰基-3-（三氟甲基）苯基〕-3-（4-氟苯硫 基）-2-甲基-2羥基丙 胺，是英國Zeneca（捷利康）制藥公司開發的一一個較新的非甾體抗雄激素類藥物，1995年在英國率先上市，商品名:Casodex。我國於1999年批准進口比卡魯胺片劑（規格:50mg），進口許可證號為:X-1999-0358，進口商品中文名:康士得。它是一個純抗雄激素藥物，作用特異性強，口服有效，給藥方便，耐受性好，且有較長的半衰期〔1〕  。由於其獨特的療效，在國內外多用於晚期前列腺癌的聯合治療 〔2〕。目前，國外已核準150mg劑量的比卡魯胺用於治療早期前列腺癌〔3〕  。

    國內現有多家單位正在研製開發比卡魯胺原料及其片劑，預計隨著國內生產廠家的增多，該品種的價格將大幅度地下降，這將給廣大醫生患者帶來更多的選擇機會。

本文就比卡魯胺的合成、藥效學、毒理學、藥代動力學以及臨床應用的一些資料綜述如下。

　　1 合成

    1.1 以溴丙酮為起始原料，經與4-氟苯硫酚縮合、氰化鉀羰基加成、水解成α-羥基酸，再與2-三氟甲基-4-氨基苯晴縮合，加間氯過氧化苯甲酸，發生氧化反應，生成比卡魯胺 〔4〕  （Scheme1）。

    1.2 以2-甲基丙烯酸甲酯為起始原料，加過氧化氫，環氧化成2，3-環氧基-2-甲基丙酸甲酯，經與4-氟苯硫酚縮合、水解成2-羥基酸，再與2-三氟甲基-4-氨基苯晴縮合，加間氯過氧化苯甲酸，發生氧化反應，生成比卡魯胺〔5〕  （Scheme2）。

1.3 以2-甲基丙烯 氯為起始原料，與2-氰基-5氨基三氟甲苯發生縮合反應，生成N-〔4-氰基-3-（三氟甲基）苯基〕-2-甲基-2-丙烯 胺，加間氯過氧化苯甲酸，發生環氧化反應，生成N-〔4-氰基-3-（三氟甲基）苯基〕-2，3-環氧-2-甲基丙 胺再與對氟苯硫酚發生縮合反應，縮合物加間氯過氧化苯甲酸，發生氧化反應，生成比卡魯胺〔6〕  （Scheme3）。

　　2 藥效學研究 
　　2.1 抗雄性激素作用 比卡魯胺能夠與猴、大鼠、狗、人等的前列腺雄性激素受體結合，抑制基因表達和雄性激素促進的細胞生長，起完全的抗雄激素作用，是一個強效抗雄性激素藥，其作用具有外周選擇性。比卡魯胺是消旋物，其抗雄激素作用僅僅齣現在（R）-結構對應體上。

    口服25mg/kg，比卡魯胺可使Dunning R3327H移植的大鼠前列腺癌的生長顯著減慢，其作用與手術或LH釋放激素激動劑戈舍瑞林（goserelin，Zoladex）等效，強於氟他胺。
　
　　2.2 對動物睪丸功能的影響 比卡魯胺能引起狗前列腺和睪丸萎縮，口服ED 50  為0.1mg/kg，約為氟他胺強度的50倍。雄性大鼠（23天齡），分別皮下注射溶媒，每天給藥比卡魯胺或氟他胺1mg、2mg、5mg或10mg，連續給藥10天。結果顯示:每天給藥比卡魯胺10mg能使睪丸的重量減輕，血清黃體生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）和32-雄烷二醇顯著增加。

2.3 對激素依賴性癌模型的影響採用大鼠激素依賴性癌模型（包括前列腺癌和乳腺癌），用比卡魯胺治療15天，可使前列腺和精囊的重量明顯降低，血清睪丸素濃度顯著升高。比卡魯胺能顯著抑制LNCap/FGC前列腺癌細胞的生長，在除去激素的介質中也有活性，而添加睪丸丙酸鹽則能消除這種抑製作用，表明作用方式是以雄激素受體為媒介。比卡魯胺對前列腺癌的大鼠有明顯的抑製作用。

　　3 毒理學研究 

    3.1 急毒和長毒 比卡魯胺的毒理學與該藥的非類固醇抗雄激素的藥理活性密切相關，可使動物前列腺、睪丸和精囊萎縮，比卡魯胺對大鼠、小鼠和狗可引起肝腫大，是一種混和的功能氧化 誘導劑，可導致大鼠的甲狀腺肥大和腺瘤，引起雄性小鼠的肝細胞癌;比卡魯胺可使狗在沒有任何病理改變的情況下齣現心電圖P-R間期可逆性縮短。比卡魯胺的這些毒理作用在人臨床實驗中均沒有發現。

    3.2 生殖毒性 用成年雄性大鼠，每天灌服比卡魯胺20mg/kg，連續3∼8周。結果顯示:比卡魯胺不影響精子的發生。在每天給予250mg/kg的雄性大鼠上，沒有觀察到對生育能力有影響。

3.3 致癌致突變 在雌、雄大鼠和小鼠為期兩年的口服致癌研究中，每天給予比卡魯胺5mg/kg、15mg/kg、75mg/kg，鑒定對各種各樣腫瘤的靶器官作用。每天給予比卡魯胺75mg/kg的雄性小鼠肝癌發生率有少量增加，每天給予≥5mg/kg的大鼠良性甲狀腺小囊細胞腺瘤發生率增加。這些瘤形成的變化是動物毒性研究中觀察到的與肝 誘導作用有關的非瘤形成變化的發展。成年男性給予比卡魯胺後沒有觀察到 的誘導作用，沒有表現齣基因毒性致癌作用。

　　4 藥代動力學研究 

比卡魯胺口服給藥後吸收良好，沒有證據表明食物對其生物利用度存在任何與臨床相關的影響。比卡魯胺經口服吸收後，（S）-異構體相對（R）-異構體消除較為迅速，後者的血漿半衰期為一週。在比卡魯胺的每日量下，（R）-異構體因其半衰期長，在血漿中蓄積了約10倍，因其抗雄性激素作用僅僅齣現在（R）-結構對應體上，故本品非常適合每日一次的口服。當成年男性每日服用比卡魯胺50mg時，（R）-異構體的穩態血漿濃度約9μg/ml，穩態時有效（R）-異構體佔總迴圈藥量的99%。（R）-異構體的藥代動力學不受年齡、腎損害或輕、中度肝損害的影響。有證據表明在嚴重肝損害病例中，（R）-異構體血漿清除較慢。比卡魯胺與蛋白高度結合（96%）並被廣泛代謝（經氧化及葡萄糖醛酸化），其代謝產物以幾乎相同的比例經腎及膽消除。

    5 臨床應用

    5.1 適應證 與黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物或外科睪丸切除術聯合應用於晚期前列腺癌的治療。

    5.2 用法用量 口服，一日一次，一次1片（50mg），用比卡魯胺治療應與LHRH類似物或外科睪丸切除術治療同時開始。

    5.3 不良反應 比卡魯胺一般來說有良好的耐受性，少有因不良反應停藥的情況，本品主要的副反應為其藥理作用而引起的某些預期反應，包括面色潮紅、瘙癢、乳房觸痛和男性乳房女性化，可隨睪丸切除術減輕。比卡魯胺也可能引起腹瀉、噁心嘔吐和乏力。肝功能改變（轉氨 水準升高、黃疸）已經在比卡魯胺的臨床試驗中被觀察到，這種改變常常是短暫的，無論是繼續治療還是隨即中止治療均可逐漸消退或改善。在使用比卡魯胺與LHRH類似物聯合用進行臨床研究期間還觀察到下列副作用（臨床試驗者認為可能與藥物相關且發生率大於1%），這些副作用與藥物的使用沒有因果關係，有些是老年人日常固有的，包括:心血管系統:心力衰竭。消化系統:厭食、口乾、消化不良、便秘、胃腸脹氣。中樞神經系統:頭暈、失眠、嗜睡、性慾減低。呼吸系統:呼吸困難。泌尿生殖系統:陽痿、夜尿增多。血液系統:貧血。皮膚及其附件:脫髮、皮疹、齣汗、多毛。代謝及營養:糖尿病、高血糖、周圍性水腫、體重增加，體重減輕。軀幹:腹痛、胸痛、頭痛、骨盆痛、寒戰。

    禁忌:對比卡魯胺過敏的患者禁用、兒童及婦女禁用。注意事項:比卡魯胺廣泛在肝臟代謝，數據表明嚴重肝損害的患者藥物消除可能會減慢，由此可能導致蓄積，所以比卡魯胺對中、重度肝損傷的患者應慎用，並要定期檢查肝功能。

    5.4 老年患者用藥 本品適用於成年男性包括老年人，對循環系統功能和代謝功能較差的老年患者使用本品時，應進行觀察與監護。

    5.5 藥物相互作用 比卡魯胺與LHRH類似物之間無任何藥效學或藥代動力學方面的相互作用，與常見的處方藥合用未齣現相互作用。體外研究表明:比卡魯胺可以與雙香豆素類抗凝劑，如華法令競爭其蛋白結合點。因此建議在已經接受雙香豆素類抗凝劑治療的病人，如果開始服用比卡魯胺，應密切監測凝血 原時間。

5.6 藥物過量 沒有人類過量的經驗，沒有特效的解藥，應該對症治療。透析可能沒有幫助，因為比卡魯胺與蛋白高度結合且在尿液中以非原形排泄。但一般的支持療法是需要的，這包括生命體徵的密切監測。

　　6 結束語

    前列腺癌是男性泌尿生殖系統中最常見的腫瘤。在美國前列腺癌佔男性癌症死亡的第2位，僅次於肺癌。我國屬於前列腺癌低發國家之一，發病率約為1/10萬，但有逐年上升的趨勢。北京、南京、上海報告前列腺增生手術標本中，病理連續切片標本前列腺癌的檢齣率為5%∼20% 〔17〕  。前列腺癌的臨床治療目前主要為手術配合內分泌治療法、化學治療、基因治療等。對於中晚期前列腺癌病人，內分泌治療依然是臨床上重要的治療方法。

    比卡魯胺為非甾體類抗雄激素藥物，沒有其他激素的作用。它與雄激素受體結合而使其無有效的基因表達，從而避免激素的刺激，導致前列腺癌的萎縮。

本品使用方便、安全、副作用小，並且避免了睪丸切除術後病人的心理變態和雌激素治療引起的副作用，提高了病人的生活質量，從而被廣泛應用。

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