前列腺癌內分泌治療的合理選擇

　　上海第二軍醫大學長海醫院泌尿外科，上海  200433　

　　作者簡介：孫穎浩(1961)，男(漢族)，教授，博導.研究方向：前列腺的早期診斷和綜合治療

【關鍵詞】  前列腺癌；內分泌治療

自從1941年首次報道以來，前列腺癌的內分泌治療即在臨床上得到廣泛應用[12]。經過長期的觀察和研究，目前其適用範圍已不僅僅局限於對晚期患者的緩解治療，還包括對早期患者根治術前的新輔助治療、術後的輔助治療以及對治愈性治療後生化復發患者的治療等。內分泌治療本身並無治愈效果，甚至其能否延長患者壽命也沒有定論，因此對前列腺癌患者選擇內分泌治療時，必須權衡不同治療方式的利弊，以及對患者生活質量可能造成的影響，方可作齣合理決策[3]。從治療方式而言，前列腺癌的內分泌治療可分為三類，即去勢治療、抗雄激素單藥治療以及聯合以上兩類治療的最大雄激素阻斷治療。

　　1  去勢治療

去勢治療的目的是使血清睪酮濃度降低至去勢水準。去勢水準的定義目前並無統一的標準，一般認為睪酮降低到治療前基線值的5%-10%以下即可判斷達到去勢水準，但也有學者認為去勢水準應該以血清睪酮低於50ng/dL，甚至以低於20ng/dL為標準[34]。去勢治療包括外科去勢和藥物去勢兩種，其常見的副作用包括性慾降低、勃起功能障礙、陣發性潮熱、乳房脹痛及女性化、性格改變、認知能力下降以及長期處於低雄激素狀態下所導致的骨密度下降、貧血等。外科去勢(睪丸切除術)是去勢治療的金標準，手術操作簡單，幾乎沒有並發癥，可以在局麻下進行。手術方法包括普通雙側睪丸切除術及雙側睪丸白膜下切除術，兩種手術在降低睪酮的作用上並無差別，而後者具有美觀、心理創傷較小等優點。由於外科去勢的主要缺點在於對患者造成負面的心理影響，因此隨著等效的藥物去勢藥物的齣現，其應用範圍越來越小。但是，由於睪丸切除可以在最短的時間內(3-12h)使睪酮達到去勢水準，因此對骨轉移病灶導致急性脊髓壓迫的患者，可以作為應急治療，從而儘快緩解症狀。藥物去勢是指在不切除睪丸的前提下，透過使用藥物使睪酮濃度達到去勢水準，可選藥物包括己烯雌酚、黃體生成素釋放激素類似物(LHRHa)以及LHRH拮抗劑，三者在治療效果方面無顯著差異。己烯雌酚是經典的去勢藥物，但具有明顯的心血管毒性，即使減量至1mg/d服用，其發生心血管並發癥的發生率仍高於手術去勢的對照組。近年來，鑒於廣泛使用的LHRHa價格昂貴並且同樣具有一定副作用，以及有研究顯示己烯雌酚對部分激素非依賴性前列腺癌具有治療效果，其臨床使用被重新加以認識。為了減少己烯雌酚的心血管毒性，可嘗試透過非口服給藥，或者在使用同時服用華法林或小劑量阿司匹林，但後者似乎效果並不理想[57]。總之，己烯雌酚目前不能作為藥物去勢的一線選擇。LHRHa是目前使用最為廣泛的去勢藥物，由於在注射初期會齣現一過性睪酮升高，因此初次用藥的前兩周需同時服用抗雄激素。這種一過性睪酮升高可能導致臨床症狀的加劇，如骨痛、急性尿 留、梗阻性腎衰、脊髓壓迫以及高凝狀態導致的致命心血管疾患，這也是此類藥物的主要副作用，用藥初期加用抗雄激素並不能完全杜絕此類現象的發生。另外約10%患者注射LHRHa後睪酮無法達到去勢水準，這部分患者可能需要改用外科去勢的方法進行治療[8]。LHRH拮抗劑是較新的去勢藥物，使用後不會導致睪酮的一過性升高及臨床症狀的加劇，但由於可能產生嚴重的過敏反應，故美國FDA僅批准其在晚期前列腺癌患者無其他可選去勢方法的情況下使用[9]。

　　2  抗雄激素單藥治療

　　抗雄激素類藥物能與前列腺癌細胞核內的雄激素受體結合，啟動細胞凋亡、抑制細胞增殖。根據化學結構的不同，可以分為甾類與非甾類兩種。

　　2.1  甾類抗雄激素  以醋酸環丙孕酮(CPA)為代表，此外還包括醋酸甲地孕酮及醋酸甲羥孕酮等，但總體療效低於CPA。甾類抗雄激素除了有阻斷雄激素受體的作用外，還有抑制垂體分泌LH及腎上腺分泌若雄激素的作用。此外，高濃度的醋酸甲地孕酮兼具細胞毒性作用。CPA單藥治療晚期前列腺癌的中位生存期短於戈舍瑞林，其遠期隨訪的總體存活率及癌特異性存活率與福他胺單藥治療相倣[1011]。由於沒有量效相關研究，因此無法確定CPA的最佳治療劑量，一般推薦每次100mg，每日2-3次。由於CPA降低血清睪酮，因此具有性趣降低、勃起功能障礙等副作用，少數患者齣現乳房脹痛、心血管毒性及肝臟損害。

2.2  非甾類抗雄激素  常用的有：尼魯米特(nilutamide)、氟他胺(Flutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)。這類藥物作用機制單一，僅僅是與雄激素受體結合，因此又稱為純抗雄激素。純抗雄激素能夠與垂體雄激素受體結合，從而干擾了睪酮的副反饋調節作用，最終導致部分用藥患者血清睪酮濃度的升高。由於純抗雄激素不降低睪酮，因此具有對性功能無明顯影響的優點，也不會產生去勢治療中的體能下降及骨質疏鬆等副作用。服用上述三種藥物後乳房脹痛、乳房女性化、陣發性潮熱的發生率相似，根據它們各自具有的其他副作用，目前認為比卡魯胺的安全性和耐受性最佳。尼魯米特國內尚未上市，也未得到批准用於前列腺癌的單藥治療。氟他胺服用方法為250mg, tid，由於其需要在肝臟內轉化為活性藥物形式羥基氟他胺，因此藥物具有肝臟毒性。輕度的肝臟損傷如氨基轉移 升高等往往在停藥後具有自限性(發生率約為10%)，但也有報道服用氟他胺後致命性肝臟損害的發生率為3/10000，高於普通人群10倍，因此服藥期間應定期檢查肝臟功能[12]。較早期的研究表明，單用氟他胺 750mg/d與DES 3mg/d對比，氟他胺組治療失敗的時間較短(9.7 vs. 26.4月)，說明單用氟他胺的治療效果低於藥物去勢。比卡魯胺藥物半衰期長，可每日單次服用，故用藥依從性較好。藥物不需經肝臟代謝即具有藥理活性，因此無明顯肝臟毒性，主要副作用包括男性乳房發育、潮紅等。較近的研究表明[13]：雖然50mg/d服用比卡魯特效果不能達到去勢治療，但以150mg/d劑量服用比卡魯特與藥物或外科去勢比較，在總生存率、疾病進展時間(隨訪6.3年)等方面無統計意義的差別，而且在維持性功能、生活質量方面優於去勢組。同時由於比卡魯特藥物副作用較小，因此在314例服用比卡魯特的患者中，僅1.3%的患者因無法耐受藥物副作用而停藥。

　　3  最大雄激素阻斷

由於去勢治療後血清中仍有殘留睪酮，來自於腎上腺的弱雄激素在前列腺內也可轉化為雙氫睪酮，因此在去勢治療基礎上，聯合使用抗雄激素理論上可以最大限度地阻斷雄激素對前列腺癌生長的促進作用。關於最大雄激素阻斷是否優於去勢治療以及單用抗雄激素治療已有大量的研究，但不同的研究由於選擇藥物的不同以及試驗方法的差異，因此得到結論莫衷一是。近年來的幾項薈萃分析顯示，最大雄激素阻斷較單純去勢治療有微弱的優勢，5年存活率可提高近5%[1416]。但是，如此微弱的治療優勢在臨床應用過程是否具有實用價值尚待商榷，而且還要考慮治療費用、副作用、生活質量影響等諸多方面因素。以上簡單回顧了前列腺癌內分泌治療的幾種基本方式，在臨床選擇內分泌治療時還需要考慮治療時機的問題。對於具有骨痛、血尿、排尿梗阻等明顯症狀的晚期前列腺癌患者，立即採取適當的激素治療手段以控制症狀是必須的。而那些沒有臨床症狀的晚期前列腺癌患者，是即刻開始激素治療還是等待齣現臨床症狀後再進行治療則存在諸多爭論。這類患者包括局部進展期前列腺癌及無症狀的轉移性前列腺癌患者。幾項大樣本的臨床隨機對照試驗對這類患者在不同治療時機進行激素治療後的臨床效果進行了報告。二十世紀60年代，美國退伍軍人局泌尿外科協作組設計的幾項有關前列腺癌激素治療的臨床對照試驗中涉及了激素治療時機的選擇問題[1718]。如在VACURG [17]中，入組患者均為無症狀性晚期前列腺癌患者，其中528例局部進展期患者和426例轉移性癌患者被隨機分為安慰劑組(延遲治療組)和即刻去勢組。試驗結果顯示即刻激素治療可以推遲疾病進展的時間，但遠期癌特異性存活率卻無統計意義差別。此後對VACURG 的臨床試驗分析顯示，由於較多入組患者在治療過程中應用了己烯雌酚(DES)，而此藥物具有臨床公認的心血管系統副作用，因此可能導致一些患者雖然可能從即刻治療中獲益，但由DES導致的心血管並發癥可能掩蓋了真實治療結果的觀察。VACURGⅡ試驗[18]中將DES的用藥劑量由5mg降低至1mg，結果顯示即刻治療組能夠延長存活年限，但對原始患者資料進行分層研究發現，隻有高級別腫瘤患者組才能從即刻治療中受益。此外，由於1mg己烯雌酚並不能有效抑制血清中的睪酮濃度，因此在VACURGⅡ試驗中部分患者並沒有接受有效的激素治療(與VACURG 對比)。英國醫學研究委員會(MRC)設計了類似的隨機對照試驗[19]。938例局部進展期或者無症狀性轉移性前列腺癌患者被隨機分為即刻激素治療組(外科去勢或者LHRHa藥物去勢)和延遲治療組。在超過10年的隨訪時間內，延遲治療組患者齣現尿路梗阻、病理性骨折、脊髓壓迫的比例明顯高於即刻治療組，其發生率接近即刻治療組的兩倍。隨訪期間，即刻治療組患者無論從死亡人數還是從癌特異性死亡人數上均明顯低於延遲治療組(P≤0.001)。對沒有骨轉移的患者，此差別更為顯著。當然，即刻治療也存在缺點，如治療帶來的副作用及心理壓力，以及早期開始治療後相關的醫療費用問題，因此在臨床工作中仍需結合患者病情及承受能力加以實施。

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   參考文獻（略）