非小細胞肺癌一線治療進展

　  肺癌是目前全世界都面臨的嚴重健康問題。每年都有超過110萬的病人死於肺癌,吸煙與肺癌的發生密切相關。在美國,無論男性還是女性,肺癌均是首位的癌症死因。目前大多數NSCLC患者在診斷時已處於疾病晚期, 期患者的5年生存率還不到1%。20世紀90年代後,儘管一些新藥含鉑方案(如泰素、多西他賽和吉西他濱聯合順鉑或卡鉑)已廣泛用於晚期NSCLC的治療,但僅適度改善了生存(與老藥含鉑方案相比,使中位生存時間延長1~2個月),故目前晚期NSCLC的治療需求遠未得到滿足。

   一線治療

     目前晚期NSCLC一線治療領域已達成的共識是:

     1. 兩藥含鉑方案治療體力評分佳的晚期NSCLC,可延長生存期,改善生活質量。

     2. 第三代新藥方案優於老藥方案。

     3. 具有較佳PS評分的老年患者可安全地接受化療。

     4. 化療的臨床效益在PS 2的患者中仍不確定。

    多項 期隨機臨床試驗、重要的協作組研究及薈萃分析均顯示,新藥兩藥含鉑方案一線治療晚期NSCLC的療效相同。各方案間的主要區別在於毒性特徵、給藥的方便性和治療費用的不同。在美國,晚期NSCLC一線治療的總體緩解率為20%~50%,中位生存期為8~10個月,1年生存率為30%~35%,2年生存率約為10%~15%。

   目前看來,應用化療治療晚期NSCLC已經達到了平台期,而為了進一步提高晚期NSCLC的治療效果,多項隨機臨床試驗評估了分子靶向藥物聯合化療一線治療晚期NSCLC的療效和安全性。在各種治療肺癌的靶向藥物中,EGFR抑製劑吉非替尼或Erlotinib聯合化療一線治療晚期NSCLC的隨機對照研究結果均為陰性,未證實化療聯合EGFR抑製劑可改善生存。

    在2005年ASCO 和WCLC會議上報告的ECOG 4599研究比較了泰素/卡鉑±貝伐單抗一線治療晚期NSCLC的療效。該研究證實,貝伐單抗聯合泰素/卡鉑一線治療非鱗型NSCLC較單純泰素/卡鉑化療能顯著提高客觀緩解率(27% 對10%,P<0.0001)及無進展生存(6.4個月對4.5個月,P<0.0001),同時也顯著延長患者生存時間,中位生存期分別為12.5個月對10.2個月(P=0.007,見表1)。該項 期隨機臨床試驗是10年來唯一一項顯示標準化療(泰素+卡鉑)聯合靶向藥物能明顯改善晚期初治NSCLC生存的陽性研究,也是單克隆抗體靶向藥物聯合化療治療晚期NSCLC獲得陽性結果的第一項研究,這提示對於一些特定患者的標準治療模式已經發生變化。因此EOCG推薦,對於沒有禁忌證(有齣血史、腦轉移)的晚期非鱗型NSCLC患者,泰素/卡鉑聯合貝伐單抗可作為一線治療的參照方案,美國NCCN也於去年修訂了NSCLC治療指南,將貝伐單抗聯合化療作為晚期NSCLC一線治療方案。

    體力評分佳老年病人的一線治療

    大量臨床研究表明,年齡超過70歲但PS評分佳的老年病人能成功接受聯合化療。

    意大利研究組評估了長春瑞濱治療老年NSCLC患者(中位年齡74歲)的療效,其中PS 0~1分的患者佔76%。結果顯示,長春瑞濱組中位生存期和1年生存率均顯著優於觀察組。ECOG 5592研究也支持具有較佳PS評分的老年患者可接受以順鉑為基礎的聯合化療。該研究的三組病人(順鉑/VP-16組、順鉑/大劑量泰素組及順鉑/小劑量泰素組)中均有10%~17%的患者年齡大於70歲,這部分患者的緩解率及無進展生存均與70歲以下患者相近。

    ECOG 1594研究分層分析顯示,年齡<70歲和≥70歲患者接受新藥含鉑方案治療的緩解率、中位生存時間和1年生存率均無顯著差異。CALGB9730研究比較了泰素/卡鉑和泰素單藥一線治療晚期NSCLC的療效,根據年齡進行分層分析發現,年齡大於70歲患者的生存時間與年齡小於70歲的病人相同。此外也有研究顯示,具有較佳PS評分年齡超過80歲的患者仍能接受化療。
   

    體力評分差患者的一線治療

    在晚期NSCLC患者中,PS為2的病人佔了相當大的比例,且被排除在臨床試驗之外。目前證據支持,化療可以改善PS為2患者的疾病相關症狀,且較不治療可延長生存,然而與PS為0/1的患者相比,PS為2的患者總體預後仍很差。ECOG 1594研究、CALGB 9730研究、ECOG 1599研究以及SWOG 0027研究等均對PS為2的患者進行了分析。結果顯示,此亞組患者中位生存期多為2~4個月,且具有相對較高的毒性發生率。分子靶向藥物在此亞組人群中的角色值得探討。
  

    小 結

   不吸煙是預防肺癌最有效的方法。對於 期且PS評分較佳的NSCLC患者,化療可以改善生活質量及生存,應用靶向藥物治療NSCLC具有美好的前景,而化療聯合靶向藥物將可以使 B/ 期 NSCLC最終成為一種“慢性”疾病,使患者得到更長期的生存。

    

   表1 ECOG 4599:泰素/卡鉑(PC)±貝伐單抗(B)一線治療晚期NSCLC療效

     PC PCB P值

    評估病人數 431 424

    總緩解率(%) 10 27.2 <0.0001

    中位生存期(月) 10.2 12.5 0.007 HR 0.77

    疾病進展時間(月) 4.5 6.4 <0.0001 HR 0.62

    1 年生存率(%) 43.7 51.9

    2 年生存率(%) 16.9 22.1

     男性 女性

    總生存 HR 0.69 HR 0.96

     P=0.003 P=0.8