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芳香化 抑製劑在乳腺癌內分泌治療中的應用
2006年7月20日,阿斯利康公司在上海舉辦了“中國乳腺癌內分泌治療研討會”。會議由復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授主持。法國乳腺癌研究所Jean Marc A Nabholtz教授、英國諾丁漢大學John Robertson教授及復旦大學附屬腫瘤醫院陸勁松教授在會上分別作了專題演講,現將重點內容綜述如下：
芳香化 抑製劑在乳腺癌輔助治療中的作用
目前的研究表明,無論激素受體陽性與否,早期乳腺癌患者術後的長期復發風險仍然存在。臨床實踐中一直將他莫昔芬作為乳腺癌輔助內分泌治療的金標準,但其的確存在某些威脅患者生命的毒性反應。最近進行的有關芳香化 抑製劑(AI)與他莫昔芬的比較研究(例如ATAC、BIG 1-98等)結果顯示,第三代AI初始或換藥治療術後早期乳腺癌患者療效確切,並且顯示齣三代AI的無病生存優勢和良好的耐受性。此外,ITA研究與ABCSG 8/ARNO 95試驗聯合分析結果顯示,阿那曲唑(瑞寧得)較他莫昔芬的無病生存率及無事件率顯著增加。該聯合分析同時顯示,阿那曲唑的無復發轉移生存率顯著高於他莫昔芬(P=0.0067)。由此, “他莫昔芬是乳腺癌輔助內分泌治療金標準”的結論在臨床上遭到質疑。
不同芳香化 抑製劑在絕經後乳腺癌患者中的應用差異
理想的AI應具備以下特點:比他莫昔芬更有效,中性的骨效應,對心血管影響小或無,對血脂無影響,高選擇性及無雄激素作用。AI主要可影響到骨骼、心血管和生殖系統。從化學結構來看,AI可分為類固醇類(依西美坦)和非類固醇類(阿那曲唑、來曲唑)。既往的研究表明,來曲唑、阿那曲唑及依西美坦對雌激素的抑製作用分別為98%~99%、97%~98%和98%。從這組數據很難判斷哪種藥物的抑製作用更強,但細微的差異卻可產生很大的影響。
對骨骼的影響 中位隨訪68個月的ATAC研究(6168例患者)結果顯示,阿那曲唑組達首次關節症狀(關節痛、關節炎、關節病及關節障礙)發生率高峰的時間為接受治療的第6個月,但首次事件發生率將隨時間的延長而降低。BIG 1-98研究結果顯示,來曲唑的骨折發生率(來曲唑2.2% 對比他莫昔芬1.5%)低於在ATAC中的結果(阿那曲唑11.0% 對比他莫昔芬7.7%),原因是BIG 1-98的隨訪時間較ATAC短(26個月對比68個月),而且前者得到的是初步結果,後者所獲數據比較成熟。同樣,中位隨訪56個月的IES研究結果顯示,在骨折、關節症狀等方面,他莫昔芬較依西美坦更佔優勢。
但是,AI僅略增加患者骨折的發生危險,而且尚需要進一步研究明確骨折危險增加的原因。此外,在接受抗激素治療的同時可使用雙膦酸鹽以減少不良骨事件的發生。
對心血管系統的影響 BIG 1-98研究表明,在中位隨訪時間為26個月時,來曲唑與他莫昔芬相比, 3~5級血栓栓塞事件發生率更低(0.8%對比2.1%,P<0.0001);但來曲唑的3~5級心臟事件發生率比他莫昔芬高(2.1%對比1.1%,P=0.0003),並且因非乳癌原因死亡的例數也較他莫昔芬明顯增加,但在ATAC研究中(中位隨訪時間為68月時)未觀察到阿那曲唑較他莫昔芬也存在類似的結果。北美和TARGET試驗聯合分析結果顯示,與基線時相比,阿那曲唑組患者的總膽固醇、甘油三酯水準未顯著增加。
總體看來,低雌二醇水準對心血管的影響尚未完全明瞭;不同AI對腦血管、心臟事件和血脂的影響不同。
對生殖系統的影響 ATAC研究結果顯示,阿那曲唑較他莫昔芬子宮內膜癌的發生率顯著降低(0.2%對比0.8%,P=0.02),但在BIG 1-98研究中未觀察到來曲唑與他莫昔芬有相似的結果(0.2%對比0.4%,P=0.078)。此外,ATAC研究顯示,阿那曲唑的潮熱、陰道流血等症狀的發生率也顯著低於他莫昔芬(P<0.0001);在其他婦科不良事件(如子宮內膜增生、子宮息肉/腺瘤、子宮切除)方面,也顯示齣AI較他莫昔芬有顯著優勢。
綜上所述,不同AI的化學結構乃至藥理作用有所不同,因此其對不同系統的作用也存在差異。縱觀針對不同AI所進行的各項研究,有關阿那曲唑的安全性研究數據更加全面和完善。
絕經前乳腺癌輔助內分泌治療
既往的調查研究顯示,我國絕經前(<50歲)乳腺癌的發生率高達43%。促黃體生成素釋放激素類似物(LHRHa)戈舍瑞林(諾雷得)的效應是天然LHRH的近100倍,而且半衰期長,長期應用可下調LH分泌。一項薈萃分析顯示,與諾雷得(6.3個月)、他莫昔芬(5.6個月)單獨使用相比,諾雷得與他莫昔芬聯用的無進展生存時間顯著延長(9.7個月);聯用藥物治療組的總生存時間也顯著延長(3.7年對比2.5年和2.9年)。其他薈萃分析如EORTC也得到了相似的結論。對於絕經前或圍絕經期、激素敏感的晚期乳腺癌患者,諾雷得聯用他莫昔芬可進一步提高療效,帶給患者顯著的生存益處。
ZEBRA研究結果顯示,在絕經前或圍絕經期、激素受體陽性的早期乳腺癌患者中,諾雷得(3.6 mg,每28天1次,共2年)與CMF化療方案在無病生存率方面療效相當(281對比269次事件,P=0.597);諾雷得的總生存率至少不低於CMF(148對比154例死亡,P=0.622)。
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