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腫瘤生物免疫治療——藥物選擇 | |
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藥物選擇——血管內皮生長因子抑製劑
人體大部分腫瘤的生長和轉移都依賴於病理條件下的血管生成，因此，抑制腫瘤介導的血管生成為腫瘤治療提供了一個非細胞毒性的新途徑。血管生成是一個受多眾多正性或負性調節因子調節的複雜生理過程，在這些調節因子中，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知作用最強、專屬性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受體的抑製劑很多，研究較多的是VEGF單克隆抗體及VEGF受體酪氨酸激 抑製劑，前者如Avastin，後者屬於小分子抑製劑，具有口服易吸收、劑量小，可長期用藥等優點，包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等均已進入臨床試驗。
一、Avastin（bevacizumab，阿瓦斯汀）
Avastin是第一個人源化的抗VEGF單抗，能夠結合併阻斷VEGF的作用，從而發揮抗腫瘤活性，已於2004年02月26日經FDA批准與標準的IFL方案（依立替康+氟尿嘧啶+四氫葉酸）聯合用於轉移性結腸癌的一線治療，其推薦劑量為5mg/kg，目前的研究多傾向於使用10mg/kg，靜脈注射，每2周1次，直至病情進展。
早期的I期臨床試驗證實了Avastin具有臨床抗腫瘤活性且無論單用或聯用細胞毒藥物副作用均可耐受，因而以大腸癌為主的多項II/III期臨床試驗同時展開。2003年結束的一項隨機、對照II期臨床試驗[71]中，104名未經治療的轉移性結直腸癌患者隨機接受FL方案（氟尿嘧啶+四氫葉酸）、FL+Avastin 5mg/kg、FL+Avastin 10mg/kg三種方案中的一種治療。結果顯示三組的有效率分別為17%、40%及24%，生存期分別為13.8個月、21.5個月、13.8個月。後續的III期臨床試驗[72]則比較了IFL方案單用或聯用Avastin 5mg/kg一線治療813名轉移性結直腸癌患者，化療組與聯合組的有效率分別為34.8%與44.8%（P=0.004），中位生存時間分別為15.6個月與20.3個月，聯合組的有效率與中位生存時間與經典的FOLFOX方案均相當（45%，19.5個月），高血壓是聯合組最常見的副作用，但可控制。最近的關於生活質量影響的回顧性分析[73]則顯示，當Avastin與IFL方案聯合應用的時候可以顯著延長生存期及無進展生存時間而不影響生存質量（QOL），而Avastin與FL 方案聯合應用的時候在延長無進展生存時間的同時也可明顯延長生存質量惡化時間（time to deterioration in QOL，TDQ）。2005年的ASCO會議上報道了Avastin聯合FOLFOX-4化療方案治療大腸癌的III期臨床研究E3200[74]的進一步結果，829名既往接受過含氟尿嘧啶類藥物或含依立替康方案治療後的進展期結直腸癌患者隨機接受Avastin單藥（10mg/kg）、FOLFOX-4方案、或者Avastin聯合FOLFOX-4方案治療，結果顯示三組的中位無進展生存時間分別為3.5個月、5.5個月、7.4個月，三組的中位生存期分別為10.2個月、10.7個月、12.5個月。單獨應用Avastin與單獨應用FOLFOX-4方案並無顯著差異，而聯合用藥組在中位無進展生存時間及中位生存期方面均較單獨用藥組有顯著優勢。
Avastin治療其他部位腫瘤的臨床試驗也均獲得了不錯的結論。一項多中心、隨機、對照II期臨床試驗[75]中，99名復發的或進展期非小細胞肺癌患者分別接受TC方案（紫杉醇+卡鉑）、TC+Avastin 7.5mg/kg、TC+Avastin 15mg/kg方案治療，結果顯示：化療組與高劑量組的有效率分別為18.8%與31.5%，中位生存時間分別為14.9個月與17.7個月，均具有顯著性差異。另一項公開的、隨機、對照III期臨床試驗[76]中，462名曾接受過 環類藥物或紫杉類藥物治療的轉移性乳腺癌患者分別接受卡培他濱單藥治療或卡培他濱+Avastin 15mg/kg，3周1次方案治療，結果單藥組和聯合組的客觀有效率分別為19.8%與9.1%，中位無進展生存期分別為4.9個月與4.2個月。2004年的ASCO年會上又公佈了1項II期臨床試驗的最新結果，Avastin聯合吉西他濱治療胰腺癌，PD：21%（9/42），SD：45%（19/42），其中齣現1例胃腸道齣血，1例腸穿孔。尚在進行中的Avastin聯合干擾素-治療轉移性腎細胞癌的III期臨床試驗[77]的早期報告也得到了比較理想的結果。
Avastin與其他抗血管生成治療或其他分子靶向藥物的聯合應用也已獲得了一定進展。VEGF是目前已知的血管生成過程中最重要的生長因子，Avastin的抗血管生成作用也已得到證實，臨床前研究已經證實了Avastin與小劑量、長療程的抗血管生成化療（metronomic chemotherapy）相聯合具有協同作用。Garcia等[78]使用Avastin聯合口服環磷 胺 50mg/d治療經鉑類以及紫杉醇治療失敗的復發卵巢癌患者，29名患者取得了PR：21%，SD：59%的結果，對比文獻報道，這是一個令人鼓舞的初步結果。Avastin聯合其他分子靶向藥物如Tarceva[79]、Glivec[80]、Letrozole[81]的研究也已在進行中。
血栓形成是使用Avastin後最嚴重的副作用，曾有患者因此致命，其他的毒副作用還包括高血壓、蛋白尿、鼻齣血等。Friberg等[82]對經Avastin聯合吉西他濱治療後的胰腺癌的回顧性分析結果顯示，治療早期齣現的高血壓與提高的總生存期呈明顯相關性，可作為經Avastin治療後藥效學預見性標誌物。
2005年9月12日，我國自主研發的“重組人血管內皮抑制素”（商品名：恩度），國家食品藥品監督管理局正式批准為生物製品第一類抗腫瘤新藥（批准文號：國藥準字S20050088），它是世界上首例血管內皮抑制素抗癌新藥。
2002年11月13日 麥得津公司申請的兩個科研課題被列入科技部“創新藥物和中藥現代化”國家重大科技專項，得到重點資助。這兩個課題分別是：《新型重組人血管內皮抑制素的研究與開發》和《公斤級重組蛋白的分離、純化、復性技術平台研究》。這兩項課題均為公司與清華大學合作研究。
2002年8月13日，在抗腫瘤基因藥物 YH-16 的 期臨床研究順利結束後，國家藥品監督管理局下發了《新藥臨床補充批件》，批准 YH-16 進入Ⅱ、 期臨床研究。
2002年3月8日，抗腫瘤基因工程藥物 YH-16 順利的完成了 期臨床研究。臨床結果顯示該藥物毒性很低，安全可靠。
2001年12月27日申報的“抗腫瘤藥物重組人血管內皮抑制素的研究與開發”課題獲“十五”國家863計劃資助。
重組人血管內皮抑制素——恩度為血管生成抑制類新生物製品，其作用機理是透過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。現在，臨床上廣泛應用恩度聯合NP化療方案治療初治或復治的 / 期非小細胞肺癌患者。 | |
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