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腫瘤治療和腫瘤免疫治療新策略

繼心血管疾病後，惡性疾病已成為人類的第二大殺手。在第18屆國際抗癌症聯盟大會上，世界衛生組織發表的一項研究報告表明，全球癌症狀況將日益嚴重，今後20 年新患者人數將由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌症而死亡的人數也將由每年600萬增至1000 萬。我國流行病學調查表明，2003年我國城市居民惡性腫瘤致死率為94.71/10萬,癌症成為第一位致死疾病，死亡率最高的10種癌症分別是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、結腸、直腸和肛門癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宮頸癌、膀胱癌；農村居民惡性腫瘤患者病死率更高，為104.01/10萬，居全部死亡疾病之首，其中死亡率最高的 10種癌症分別是肝癌、胃癌、肺癌、食道癌、結腸、直腸和肛門癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宮頸癌、膀胱癌。儘管數十年來醫學界在不遺餘力地研究惡性腫瘤，腫瘤的診斷和治療已經取得了長足的進步，但腫瘤問題仍然是人類無法逾越的障礙，腫瘤治療始終無法另人滿意。

一、我們真正認識腫瘤嗎？

從病因、病理、遺傳、發育、細胞屬性、對治療的反應等各個方面綜合觀察，腫瘤現象不同於目前存在的任何一種人類疾病，如果我們還是用對待其他人類疾病的理念和策略認識和處置腫瘤，難以想像能取得滿意的效果，多年來的研究和實踐已經充分證明瞭這一點。傳統概念上人們認識的腫瘤是病理生理界限清楚的異常生長物：腫瘤細胞是一群失去生長控制且生物學行為異常的細胞；腫瘤不受機體正常生長調節機制的調控，失控性生長並破壞正常組織與器官；異質性、浸潤性和轉移性是其基本特徵；腫瘤的成因複雜多樣，包括人體內在的遺傳因素、局部微環境因素和免疫學因素及外在的生物、物理和化學等誘導和致突變因素等。

由於人體記憶體在腫瘤發生固有的遺傳學因素和基因突變的分子遺傳學基礎，人們很容易把腫瘤發生的根本原因歸咎於癌基因的存在和基因突變。這種傳統的認識更多地體現了人們對腫瘤的表像認識，人們克服腫瘤所依賴的策略也更多地關注對腫瘤病因的控制和對腫瘤的殺滅，其結果往往帶有理想化、表面化、片面性的特點。一個多世紀以來的腫瘤研究和臨床治療就是建立在這樣的理論基礎上，可想而知，不可能取得腫瘤治療上的真正突破。

何為幹細胞？人體內各種組織都具有其特定屬性的幹細胞，以往人們對造血幹細胞的研究較為深入。組織幹細胞是具有自我更新能力、能廣泛增殖、具有多向分化潛能的細胞。而所謂的腫瘤幹細胞是腫瘤組織中存在的具有幹細胞屬性的腫瘤細胞群，該種腫瘤細胞與正常幹細胞比較具有一定的相似之處，也具有自我複製更新能力，能夠產生與上一代完全相同的子代細胞; 具有不斷的分化能力，能夠產生不同表型的腫瘤細胞，並在體內形成新的腫瘤; 具有與非致瘤細胞不同的表面標誌; 隻佔腫瘤組織中極小一部分（0.01%-4%）。

腫瘤幹細胞也有某些與正常幹細胞相似的細胞表面標誌、有某些相同的細胞信號調節通路 (如Notch, Wnt, BMⅡ信號通路等)。總之，無論未來能否證明並承認腫瘤幹細胞的起源屬性，腫瘤組織中確實存在這樣一群細胞：具有自我更新能力、不斷分化潛能、“誘導或動員”播散能力，是腫瘤復發甚至轉移的根源。腫瘤幹細胞起源的認識，使腫瘤現象帶有了更複雜的生物學屬性, 說明腫瘤現象不同於迄今為止存在的任何一種其他人類疾病，某種程度上，腫瘤現象與人類正常造血功能有某些相似之處，這種對腫瘤現象新的認識不僅對傳統腫瘤認識提齣質疑，也必將需要對傳統的腫瘤治療理念進行檢討。

二、辨證分析腫瘤的發生和腫瘤的發展

腫瘤發生與腫瘤發展既是連續過程也是絕然不同的兩個階段，前者在人群中帶有更明確的普遍性，而後者是癌變細胞經歷不斷選擇的結果。一方面，細胞癌變是一個多因子、多步驟參與的生物學過程，它的發生可分為致癌、促癌、癌變三個不同而又連續的過程。研究表明，在人的一生中人人都有基因突變和細胞癌變，癌變現象在人體生長髮育過程中無法避免。從分子水準和基因水準上分析，癌基因的普遍存在早日被科學家所證實，Rb、P16INK4a、VHL、MLH1、E-cadherin、BRCA1、APC、PJ ( LKB1)、NF1, NF2、MSH2、PTEN、p53、PTC、BRCA2、ATM等癌基因不僅存在於腫瘤患者，也存在於正常人群中。因此，癌基因攜帶是不可選擇的。基因突變和細胞癌變也是無法避免的。再一方面，在人的一生中，每個人都會或多或少接觸物理、化學等致突變、致癌因素，這也是無法逃避的。但腫瘤的發生卻是選擇性的，隻有極小數人患有臨床階段的惡性腫瘤，如我國白血病發病率為2.69%，但在日常生活中人們接觸病毒、射線、致癌物的現象卻是非常普遍的。這不僅證明人群中癌細胞存在的普遍性，但絕大多數情況下細胞癌變或癌細胞存在並不意味著臨床腫瘤，也說明人體中有一個另外存在的因素最終決定了腫瘤的發生和進展，而這種另外的因素絕非癌基因及癌的各種內在和外在的誘發因素。另一方面，臨床腫瘤是在細胞癌變基礎上發展起來了，這種發展是崎嶇“選擇”的結果，在人體內首先是經歷了免疫選擇的結果。隻有當癌變細胞透過各種免疫“逃逸”機制逃過人體免疫監視後才能逐漸發展最終成為臨床腫瘤。分析細胞從癌變到發展成臨床腫瘤的過程，有腫瘤發生的前提和基礎、腫瘤發生的觸發或誘發因素、腫瘤發展的制約因素。這些相關的因素都是腫瘤發生和發展必不可少的重要因素，但仔細分析它們之間的相互關係和各自對腫瘤發展的權重影響發現，前兩者是人的一生中每個個體無法選擇或無法逃避的，隻有後者才是決定腫瘤發展的最後關卡（final checkpoint）。從這一角度講，腫瘤可能是一種免疫學疾病，由於免疫系統的某種功能缺陷或弱勢，最終使細胞癌變得以發展成臨床腫瘤。

三、免疫是人們克服腫瘤的最後希望

（1）腫瘤是一種免疫學疾病？

癌基因存在和基因突變是腫瘤發生的前提和基礎，而免疫系統監視功能的“弱勢”可能是腫瘤發生的直接原因---腫瘤是一種免疫學疾病？人體免疫系統中，細胞免疫是腫瘤免疫的主要成份。細胞免疫由先天免疫和獲得性免疫兩部分組成。傳統概念上的先天性免疫是機體在長期種係發育和進化過程中不斷與入侵的微生物作斗爭而逐漸建立起來並傳給後代的。這種免疫力的特點是作用廣泛，能對抗多種微生物，無專一性或針對性，故又稱為非特異性免疫。例如，吞噬細胞能對多種微生物有吞噬、清除作用。先天性免疫的另一特點是受遺傳基因所控制，故又稱為種的免疫。這種免疫力作用來得快，較穩定，如果侵入的微生物數量多，或毒性大時，就可能抵擋不住了。

而獲得性免疫是齣生後在生活過程中，由於自然感染了某種傳染病，或人工接種疫苗後自動產生；或從母體或其他個體獲得了抗體而被動產生的。這種免疫是後天獲得的，其作用來得慢而範圍狹，有專一性或針對性，免疫力較強，故又稱為特異性免疫。例如，兒童得過麻疹愈後，可終身不會再得麻疹；接種麻疹疫苗後獲得的抗麻疹免疫力也可維持數年，但對其他傳染病作用就不明顯了。

導致癌變細胞“逃逸”免疫監視功能可能由兩方面的原因：一方面原因源於癌細胞方面。癌變細胞先天固有的“逃逸”免疫監視的分子和細胞學基礎，如免疫識別的相應信號分子（如MHC分子等）表達減低等，造成免疫監視功能不能在第一時間準確識別到癌變細胞，使癌變細胞得以逃脫免疫系統的監視和清除；另一方面原因則源於免疫系統。由於遺傳學因素，細胞免疫監視功能“弱勢”，這種免疫監視能力的“弱勢”並不是一種典型的病理現象，而隻是一種正常情況下能力上的差異。正如一個家庭中的幾個同胞兄弟姐妹，他們可能都是生理正常人，但能力有差別一樣。由於免疫遺傳的差異，造成了先天的免疫監視功能弱勢，使癌變細胞有更多的機會逃脫機體免疫系統的監視和清除。癌變細胞一旦在第一時間“逃逸”免疫監視和清除，其固有免疫“逃逸”能力和對免疫系統主動的誘導抑制能力會使癌的進展得以實現。“聰明的癌細胞”不僅體現在它存在固有的免疫“逃逸”的分子和細胞學基礎也體現在其對免疫系統的主動誘導抑制能力和對各種壓力（化療的作用、放療的作用、免疫力的作用等等）的主動適應能力和突破能力。各種跡象表明，在腫瘤發育的漫長過程中，先天免疫和後天獲得免疫總是有機會識別到腫瘤的存在，並產生了相應的反應，但這種反應的各個環節都不同程度上受到了影響或抑制，而效應階段的抑制則是最致命的。

另一方面，細胞癌變的細胞學本質和腫瘤組織發育特點決定了，在腫瘤發生初期，體液免疫難於發揮主要作用，隻有細胞免疫因素才能發揮核心作用。先天免疫中的主要細胞成份包括吞噬細胞、NK細胞和各類其他白細胞；獲得性免疫主要由CD4+、CD8+等T淋巴細胞實施，而抗原提呈細胞（如DC細胞）則是啟動獲得性免疫的關鍵，併發揮核心調控作用，協調先天免疫和獲得性免疫各環節的相互作用關係和免疫平衡。在上述各類免疫細胞中，隻有NK細胞和DC類細胞可能在腫瘤演變的初期識別到癌變細胞。由於癌變細胞與正常細胞高度的同源性和固有的免疫“逃逸”能力，及獲得性免疫啟動的反應域的存在和反應過程的時效特點，儘管不能排除獲得性免疫察覺的可能，獲得性免疫在第一時間對細胞癌變有效反應卻是不可能的。當細胞癌變演變為腫瘤形成，腫瘤細胞本身固有的免疫“逃逸”技能、腫瘤局部免疫抑制性微環境形成、腫瘤細胞透過釋放免疫抑制因子及對免疫系統全身性誘導抑制，能更有效地抑制和阻斷獲得性免疫的啟動、應答和反應，使獲得性免疫不僅無法發揮腫瘤免疫作用，反而可能成為腫瘤進展的“幫兇”，所以，腫瘤對獲得性免疫的影響是深刻的，這種影響使免疫系統對體內的實體腫瘤幾乎“不能為”。因此，也隻有NK細胞有可能和有能力在第一時間識別到癌變細胞並殺滅之。所以，NK細胞在腫瘤免疫中可能具有某種特殊的作用，而腫瘤發展則可能與NK細胞某些功能“減低”有關。

（2）癌細胞天然存在的免疫抑制

腫瘤免疫的持續存在有效阻擋了癌細胞的廣泛波散，癌細胞的免疫抑制性誘導能力會不斷侵蝕免疫系統直到最終突破免疫屏障而爆發。癌細胞天然存在的免疫抑制能力，有效防止了其自身被免疫系統的殺滅；腫瘤免疫的存在，又使癌細胞受到一種免疫的壓力，無法隨意“波散”；但癌細胞對免疫系統的主動抑制性誘導能力則能逐漸侵蝕免疫系統，使腫瘤與免疫的相互平衡關係逐漸偏向於腫瘤，最終使免疫系統“無能”。而且癌細胞對腫瘤免疫的這種侵蝕是逐漸的、一步一步的、紮實有效的、幾乎是無法自行逆轉的。另外，腫瘤患者外周血中可富集到腫瘤細胞，但人體腫瘤轉移卻具有器官選擇性特點，而不是波散分佈或完全隨血流分佈，其轉移發生率也比預測低的多。儘管以往認為，腫瘤轉移與腫瘤細胞本身的生物學特性、組織器官局部微環境等有關，但各種實驗研究和臨床研究表明，這些現象和假設無法完全解釋腫瘤器官選擇性轉移的特點。人體內腫瘤細胞無法隨意生長和轉移的現實說明人體內確實存在免疫“阻擋”作用，並抑制了腫瘤生長，且絕大多數情況下阻止並延緩了腫瘤的廣泛波散性轉移。因此，在腫瘤治療過程中，有意識地保護這種腫瘤免疫作用是十分必要的。

（3）腫瘤與免疫的辨證關係

識別並清除體內衰老、死亡、突變和癌變的細胞，以維持人體內環境的穩定，維護人體正常的生長、發育和器官、系統功能是免疫系統最基本的功能之一。因此，人體免疫與腫瘤形成之間必定是一種相互對立和力量消長的辨證關係，Laurence Zitvogel等學者生動地描述了腫瘤與免疫之間的這種辨證關係。

根據多年來的基礎研究和臨床觀察，總結齣以下三個腫瘤與免疫之間的關係：（A）腫瘤與免疫關係之“洪水與堤壩”的關係：主要是先天免疫發揮的阻擋作用，正如堤壩對洪水的阻擋作用，先天免疫所形成的基礎免疫能力，可有效阻止腫瘤生長及腫瘤在體內各器官的廣泛轉移，因此這種基礎免疫能力的高低及維持能力可能決定了腫瘤生長和轉移的速度和廣泛程度。（B）腫瘤與免疫關係之“戰爭中的敵我”的關係：主要由獲得性免疫發揮的有效抑制和殺傷作用，獲得性免疫所形成的有效“防衛”力量，可高效殺滅腫瘤細胞，減低腫瘤負荷，起到有效治療腫瘤和預防腫瘤進展的作用。（C）腫瘤患者體內腫瘤與免疫現實關係之“壞人與被壞人賄賂的警察”的關係：腫瘤細胞透過減低表達識別信號分子、腫瘤局部釋放TGF- 、IL-10等免疫抑制因子等、全身性主動誘導免疫抑制，顛覆正常的免疫活化與免疫耐受之間的平衡等，使人體免疫系統逐漸喪失腫瘤免疫作用，甚至演變成腫瘤進展的“幫兇”，使腫瘤從“逃逸”免疫逐漸演變成腫瘤晚期全面突破免疫屏障的大爆發。

四、目前傳統的腫瘤治療及存在的問題

對腫瘤傳統的認識，使人們在治療腫瘤過程中把腫瘤看作界限明確的“壞人”，試圖透過傳統的治療手段完全消滅之。這一傳統的治療理念體現了人們對腫瘤本質認識的不足，往往造成不合理治療甚至過度治療，不僅解決不了腫瘤問題，反而會人為加劇腫瘤進展。腫瘤治療仍然需要遵循“綜合治療，個體化方案”的原則，但目前臨床上仍然重視手術、放療和化療，生物靶向治療等，忽視透過生物免疫治療及其他輔助治療對腫瘤患者體內抗禦腫瘤力量的構建和維護，沒有做到真正的綜合治療和個體化治療。可以說，腫瘤的手術、化療和放療，透過有效地去除患者的腫瘤負荷，阻止腫瘤進展，殺滅腫瘤細胞，而為後續治療創造條件。但腫瘤化療藥物和放療對腫瘤的殺傷隻有一定程度的選擇作用，在腫瘤細胞被殺傷的同時，正常細胞也會因為劑量的不斷增大而更多地被殺傷，怎樣很好地把握腫瘤有效殺傷和儘量減低對正常組織細胞的負面影響之間的關係是目前難以把握的尺度。同時，因為造血屏障的限制，臨床用藥劑量也受到限制。

另外，化療藥物對腫瘤的殺傷是指數殺傷模式，即使是最敏感的化療藥物、最有效的化療方案，也不可能透過化療而殺滅所有的腫瘤細胞而治愈，身體內也會有殘存的腫瘤細胞，稱為微小殘留病。更重要的是，由於臨床的忽視，反復化療，不斷破壞業已存在的、有限的腫瘤免疫能力，腫瘤進展加速、加劇、甚至最終腫瘤爆發是不可避免的。因此，目前惡性腫瘤治療中存在的問題根本上是理念的問題，也就是對腫瘤本質的認識問題、重新定位腫瘤與免疫的關係問題、對腫瘤治療策略重新調整的問題。總之，對腫瘤患者進行手術、放療、化療和免疫治療的綜合治療，並高度合理的個體化方案，是腫瘤治療的希望所在，而腫瘤的免疫治療則是其中必不可少的重要方面，也是未來腫瘤治療取得突破的希望所在。腫瘤免疫治療需要遵循系統性、持續性、合理性的原則，可能需要在全身內環境、腫瘤組織局部、免疫細胞水準、信號分子水準、調控基因水準不同層面上都“有所作為”。

五、腫瘤治療和腫瘤免疫治療的新策略

新策略是“結合細胞免疫功能重塑和長期維護的腫瘤綜合治療”：腫瘤的本質、腫瘤細胞的遺傳學和細胞學特性、各種腫瘤治療特點決定了腫瘤治療需要一種新的理念指導，需要運用新的策略。在腫瘤治療上應做到“有所為、有所不為”。一方面，基因突變、細胞癌變、癌細胞早期轉移無法避免；高年齡因素和弱體質因素必然存在。針對這些狀態所採取的治療措施應有所“限制”。另一方面，各種治療方法的選擇都可能是合理的，但每一種方法都有其優點和缺陷，任何方法單獨使用都無法解決所有腫瘤問題。因此，在把握“度”的前提下，充分發揮各種治療手段的優勢，各種治療手段有效協同，實現真正的綜合治療、個體化考慮。即所謂的“結合細胞免疫功能重塑和長期維護的腫瘤綜合治療”：

（1）規律性體檢，儘早發現腫瘤。儘早發現腫瘤能在腫瘤處於局限的狀態下選擇更主動，更有效、更局限的手段加以治療。一方面，可避免治療範圍的擴大和全身性治療；另一方面，能盡可能減少治療措施對業已存在的腫瘤免疫能力的破壞。

（2）適應症條件下，儘早手術切除局部腫瘤，或盡可能選擇局部非化療手段治療。多數情況下擴大手術範圍並無法減少腫瘤復發；而腫瘤轉移可能比人們想像的更早；腫瘤轉移可能不是簡單的擴散，而可能是特定局部條件下的“種植和生長”過程。因此，應選擇適度的手術範圍。盡可能把預防腫瘤復發和轉移的希望寄託於腫瘤患者正常的免疫功能本身，而不是依賴充分甚至過度的治療。

（3）標準的化療方案是經過許多年的精心研究總結齣來的，必定有其合理性，但標準化療方案的確定基本上也少有考慮腫瘤免疫因素。在當今對腫瘤本質和腫瘤與免疫關係有進一步認識的情況下，應對目前的腫瘤治療策略和標準化療方案批判性接受。注意腫瘤化療和放療的目的隻是利用化療的全身性優點，透過選擇敏感的化療藥物，盡可能多地減少腫瘤負荷和控制腫瘤進展的勢頭；應高度重視反復、長期化療對人體抗腫瘤免疫功能的破壞和對腫瘤患者中、遠期的副面影響；單純透過放、化療根除腫瘤具有偶然性和有限性；考慮透過與其他治療手段結合的方式，儘量減少化療和放療的強度和持續的時間。提倡適應症條件下選擇“限制性化療和放療”，並“允許腫瘤存在”、“允許帶瘤生存”、“關注患者耐受能力和生存質量”。

（4）腫瘤免疫治療不是簡單的輔助治療，而應是腫瘤治療依賴的重要方面。目前，腫瘤患者細胞免疫功能選擇調節、免疫細胞活化和擴增、各種免疫因子和免疫細胞臨床使用、甚至臨床安全的免疫活性細胞基因修飾已成為可能。因此，有理由深入研究腫瘤與免疫的相互影響和制約關係，設計更有效的腫瘤免疫治療方案，實現結合細胞免疫功能重塑和長期維護的腫瘤綜合治療。合理的生物免疫治療能有效構築體內的抗腫瘤屏障，其目的在於透過細胞免疫調節治療，有效糾正腫瘤患者體內的免疫抑制狀態，維持免疫平衡，提高免疫監視功能，利用腫瘤患者自身的免疫系統抗禦和消滅自身的腫瘤，即所謂的“把腫瘤變成慢性病”。