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雙膦酸鹽治療肺癌骨轉移的專家共識

腫瘤骨轉移——唑來膦酸

雙膦酸鹽治療肺癌骨轉移的專家共識

中山大學附屬腫瘤醫院張力四川大學華西醫院周清華執筆

前言

     實體瘤骨轉移引起的骨骼並發癥已經越來越受到臨床醫生的關注,目前國際上已有一些針對乳腺癌和多發性骨髓瘤骨轉移的治療指南(針對前列腺癌骨轉移的指南也即將正式發表),但是並沒有針對肺癌骨轉移的臨床治療指南。雖然原則上肺癌可參照相關實體瘤骨轉移的治療指南,但由於肺癌本身的特殊性,所以在應用上仍存在一些差異。本共識運用循證醫學的方法,根據目前的研究進展和相關研究數據給予臨床醫生切實的幫助。

     參照相關指南(共識)的制定,本共識的產生將遵循以下原則:

     ● 多學科專家參與:腫瘤內科、腫瘤放射、腫瘤外科醫生,以及生物統計學專家和醫藥界代表等;

     ● 透過復習公開發表的文獻(截至2005年12月)和藥廠提供的處方資料起草;

     ● 根據文獻或資料的可信等級確定本共識(表1、2);

     ● 對現有資料不足但臨床意義較大的問題採用“專家共識”的方法解決。

肺癌骨轉移概述

     肺癌骨轉移的發病率:30%~40%;預後:1年生存率為40%~50%;中位生存時間: 6~10個月;分類:溶骨性、成骨性、混合性。

     病因:肺癌細胞轉移到骨並釋放可溶介質,激活破骨細胞和成骨細胞。破骨細胞釋放的細胞因子又進一步促進腫瘤細胞分泌骨溶解介質,從而形成惡性迴圈。

肺癌骨轉移的診斷

     對懷疑有骨轉移的肺癌患者建議進行以下的檢查,以幫助明確診斷:①放射性核素骨掃描(ECT)檢查;②X線/CT/MRI檢查;③患者還應該進行全血細胞計數、肌酐、電解質、肝功能、血清鈣等生化指標檢查。

     (證據級別:Ⅱ,推薦級別:B)

肺癌骨轉移診斷的研究

     Ichinose等對早期( 期和Ⅱ期)非小細胞肺癌(NSCLC)研究發現,常規骨ECT檢查對無症狀(骨痛)骨轉移的診斷率提高不超過3%,94%患者因骨轉移而ECT掃描陽性(真陽性)的患者都有骨痛症狀或血清學指標升高。所以多個肺癌分期指南中均推薦,當臨床齣現高鈣血症、血清鹼性磷酸升高、血清乳酸脫氫升高、病理性骨折或骨痛者均應給予ECT檢查。

     ECT的敏感性高(62%~89%),但特異性較差,假陽性率為40%左右。臨床上ECT主要用於骨轉移癌的篩查,還可有助於確認轉移的範圍和轉移灶數量,但單純ECT檢查陽性不能確診,還需對ECT陽性的部位進行X線、CT或MRI檢查確認,如果上述任一種影像學檢查陽性方能診斷。大約1/3的患者齣現骨轉移但不伴骨痛,對於這類患者應該定期進行X線/CT/MRI篩查。

肺癌骨轉移的治療

     骨轉移的基本治療目標:①緩解疼痛,恢復功能;②預防或延緩骨相關事件(Skeletal Related Event, SRE)的發生。

     (證據級別:專家共識 , 推薦級別:專家共識)

     有效的治療手段包括以下幾項:(這幾種治療均可治療骨轉移,治療和預防骨轉移引起的SRE,同時提高患者的生活質量)①全身性抗腫瘤治療(化療、生物靶向治療等);②手術治療;③放射治療(包括放射性同位素的內照射治療);④鎮痛治療;⑤雙膦酸鹽治療。

肺癌骨轉移雙膦酸鹽

    臨床應用專家共識

     1. 雙膦酸鹽治療骨轉移引起SRE

     雙膦酸鹽治療骨轉移引起的SRE:①唑來膦酸可有效預防或延緩肺癌骨轉移(包括溶骨和成骨)引起的骨骼並發癥;②治療肺癌骨轉移引起的骨骼並發癥,推薦靜脈注射唑來膦酸4 mg(15分鐘),每3~4周重復1次。

     (證據級別:Ⅱ,推薦級別:B)

     唑來膦酸治療NSCLC骨轉移的期臨床研究(011研究)是一項國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究,目的是評估唑來膦酸4 mg與抗癌治療聯用在治療肺癌、腎癌等實體瘤(除乳腺癌、多發性骨髓瘤、前列腺癌)骨轉移引起的骨骼並發癥的療效。

     773例患者被隨機分組,分別接受唑來膦酸4 mg(257例)或8 mg(266例)或者安慰劑(250例)治療,每3周給藥1次,每次輸注5分鐘,共治療9個月(患者還每日補充500 mg鈣和維生素D400 U,隨食物一起攝入,以預防低鈣血症)。

    根據進入研究時的診斷(NSCLC與其他實體腫瘤)對患者進行分層,其中NSCLC佔50%,腎癌佔10%,小細胞肺癌佔8%。唑來膦酸4 mg組中有肺癌134例(52.1%),其他惡性腫瘤123例(47.9%);對照組肺癌患者佔52.0%,其他惡性腫瘤佔48.0%。

     196例患者完成了為期9個月的核心研究,其中101例患者選擇繼續進行研究(擴展研究階段),唑來膦酸4 mg、8 mg和安慰劑組分別有23.5%、31.3%和22.9%的患者完成了共21個月的研究。

     (注:在所有患者都納入研究後,數據安全監測委員會發現接受8 mg唑來膦酸治療的一部分患者齣現血肌酐水準升高,因此對研究方案進行修正,輸注時間由5分鐘延長至15分鐘,輸注量由50 ml增至100 ml,8 mg減至4 mg,被稱為8/4 mg組,該組不包括在療效分析之內。)

     該研究的主要評價指標為9個月內至少齣現一處SRE的患者比例。SRE的定義為:病理性骨折、脊髓受壓、骨放射治療、骨科手術。值得注意的是,在該研究中惡性腫瘤高血鈣(Hypercalcemia of malignancy,HCM)並未被列入SRE定義中。主要原因是研究者認為,唑來磷酸治療HCM的作用已被另一臨床研究證實,但由於臨床上認為HCM是具有重要意義的事件,所以研究者把分析比較9個月內至少齣現一處SRE(加或不加HCM)的患者比例列為評價唑來磷酸治療NSCLC骨轉移引起SRE作用的次要指標。該研究其他次要評價指標還包括:至首次齣現SRE 的時間,骨骼並發癥發病率(Skeletal Morbidity Rate, SMR,定義為SRE數目/年)等。

     不良反應和死亡是最常見的研究中斷原因,無論在核心研究階段還是擴展研究階段,各組中斷研究的患者數接近。

     在分析所有SRE(包括HCM)時,唑來膦酸4 mg組較安慰劑組顯著減少;兩組9個月內發生1次SRE的患者比例為38%對 47%(P=0.039);但兩組主要終點(不包括HCM)無顯著差異(38% 對 44%;P=0.127)。最常見的SRE為骨放療和病理性骨折。在所有事件類型中均觀察到治療益處,尤其是唑來膦酸4 mg組沒有患者產生HCM,而在安慰劑組則有8例(3%;P=0.004)。

     唑來膦酸與安慰劑相比,至首次SRE的中位時間顯著延長,達2個月以上。唑來膦酸4 mg組至首次SRE(不包括HCM)的中位時間為230天,安慰劑組為163天(P=0.023);包括HCM的中位時間為230天和155天(P=0 .007)。研究未收集每一項SRE至首次事件的中位時間,但唑來膦酸4 mg組至首次病理性骨折的時間顯著長於安慰劑組(四分位數為238天對161天,P=0.031)。同樣,4 mg組至首次椎體骨折及放療的時間也顯著長於安慰劑組(P=0.05)。由於該研究中患者的生存時間較短(大約6個月),因此在至首次SRE時間分析中,死亡也被作為事件之一。該研究結果與既往報告相似,唑來膦酸4 mg組至首次事件的中位時間(不包括HCM但包括死亡)為136天,安慰劑組為93天(P=0.039)。

     唑來膦酸4 mg組與安慰劑組相比,顯著降低了SRE風險31%(包括HCM,風險比=0.693,95% CI=0.542,0.886,P=0.003);NSCLC降低32%;腎細胞癌(RCC)降低58%。從多事件分析的角度看,唑來膦酸可為患者帶來臨床益處。

2. 治療肺癌骨轉移所致HCM

     對由肺癌骨轉移所致的HCM,推薦使用雙膦酸鹽 (帕米膦酸二鈉、唑來膦酸鈉)。

     (證據級別:Ⅱ,推薦級別:B)

     證據1:回顧性分析95篇文獻顯示,治療骨轉移引起的高鈣血症,雙膦酸鹽優於對照組。

     Ross等在2003年發表了對1966年至2001年間95篇文獻進行的薈萃分析,目標人群為乳腺癌和多發性骨髓瘤引起的高血鈣患者,絕大部分研究結果支持雙膦酸鹽可降低SRE發生率的結論(圖2)。

     證據2:JCO 2001,治療肺癌骨轉移所致HCM,唑來膦酸鹽優於帕米膦酸鹽。

     對兩項臨床研究進行了回顧性分析,在唑來膦酸4 mg、8 mg和帕米膦酸90 mg 3組高血鈣患者中,肺癌患者比例最高,約為1/3。唑來膦酸4mg、8mg組在第4、7、10天總體反應率均高於帕米膦酸90 mg組,維持時間也更長(圖3、4、5)。

3. 治療肺癌骨轉移所致的疼痛

     治療肺癌骨轉移所致的疼痛:①對由肺癌骨轉移所致的骨痛,建議使用雙膦酸鹽,也可以和止痛藥、化療、放療聯用;②同時也應強調,雙膦酸鹽不能取代現有標準的骨轉移疼痛治療。

     (證據級別:Ⅱ,推薦級別:A)

     證據1:JCO 1998

     JCO 1998總結了氯屈膦酸鹽用於疼痛治療的2項研究,一項為1992年Ernsl報告的24例交叉對照的試驗研究;另一項為1995年Robertson報告的納入55例患者的研究。兩項研究結果均顯示,雙膦酸鹽可減少疼痛的發生或減輕症狀(表3)。

     證據2:國內發表的雙膦酸鹽治療癌痛的報告

     國內發表文章主要涉及氯屈膦酸和帕米膦酸,結果同樣顯示雙膦酸鹽具有較好的止痛效果,但大多病例數較少,且為非隨機對照研究(表4)。

4. 生化指標

     目前不推薦使用骨溶解的生化指標來監測使用雙膦酸鹽。

     (證據級別:Ⅱ,推薦級別:B)

     目前主要用於骨溶解的無機生化指標為尿鈣,其有機成分有很多種,包括甲狀旁腺激素、交叉連接膠原蛋白、多結合的型膠原蛋白等,應用較多的為N端膠原蛋白。

     2004年Cancer發表的一篇關於011後續研究的長期觀察報告了骨生化指標與治療之間的相關情況。該研究中安慰劑組N端膠原蛋白一直處在較高水準,接受唑來膦酸治療的兩組患者1個月後N端膠原蛋白水準卻迅速下降,並且一直維持在一個較低的水準(圖6)。結果顯示,生化指標可預測治療與不治療之間存在的差異,但指標下降並不意味著患者不會發生SRE,不能對治療起到指導作用,因此我們目前還不能使用該指標預測患者是否會齣現SRE。

     證據1:唑來膦酸治療NSCLC骨轉移的期臨床研究(011研究)

5. 治療中的不良反應及監測

     用藥過程的監測:①對於血清肌酐<3 mg/dl的患者不需調整劑量;②應避免滴注時間過快(帕米膦酸應>2小時,唑來膦酸應>15分鐘);③建議所有患者均應定期(3~6個月)監測尿蛋白,如24小時尿蛋白>500 mg應考慮停藥直到患者腎功能恢復正常。

     (證據級別:Ⅱ,推薦級別:A)

     Berenson在雙膦酸鹽應用的腎臟監測指南中指齣,首次注射使用雙膦酸鹽前7~10天應進行血肌酐監測;當血肌酐≥正常值2倍或正常的基礎血肌酐水準增加≥0.5 mg/dl(<1.4 mg/ dl)或異常基礎血肌酐水準增加≥1.0 mg/dl (≥1.4 mg/ml)時應暫停治療,直至血肌酐水準恢復到正常值10%的範圍內。如果4~8周內仍無法恢復,應該停用雙膦酸鹽。

     在雙膦酸鹽使用過程中應盡可能避免或減少使用可能損害腎功能的藥物,包括非類固醇類抗炎藥、沙利度胺、放射性造影劑等。如果不可避免,應在使用雙膦酸鹽24小時後使用,以避免齣現腎功能衰竭。

6. 治療間期

     用藥過程的監測目前尚無足夠的臨床研究,建議對於開始使用雙膦酸鹽的患者,應持續用藥直到患者的一般情況顯著下降或患者不能耐受,在一般情況下不少於6個月。

     (證據級別:專家共識,推薦級別:專家共識)



    表1 遵循證據可信等級

     水準證據類型

     對多個對照研究的薈萃分析、多個隨機對照研究(High Power);

     Ⅱ 至少一項嚴格設計的臨床研究、多項隨機對照研究(Low Power);

     設計較好的非隨機臨床研究、回顧性隊列研究、配對研究;

     歷史對照研究、相關性描述性研究、病例報告等;

     病例報告。



    表2 遵循推薦的證據級別

     等級推薦級別

     A 類證據、多個一致性Ⅱ、、類證據;

     B Ⅱ、、類證據且結果多一致;

     C Ⅱ、、類證據但結果相矛盾;

     D 較少或缺乏系統經驗。



    表3 兩項研究概況

     作者/時間患者數(例) 藥物常規劑量和用藥途徑、方法疼痛

     Ernsl/1992 24 氯屈膦酸靜脈600 mg單次級別有效

     Robertson/1995 55 氯屈膦酸口服1.6 g/天級別有效



    表4 國內研究概況

     作者報告例數止痛有效率%

     萬冬桂等 63 77.7

     胡允平等 12 91.7

     王琳 43 52.1

     陳映霞等 74 85.7

     李文舉 80 81.7

     張永強 12 75.8

     李金瀚等 66 87.9

     總計 350 78.9

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