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治療肺癌新藥——靶向治療藥物現狀
由於環境污染日益嚴重,全球的肺癌發病率也在不斷攀升,已經成為威脅人類健康的主要殺手。從20世紀90年代以來,肺癌治療的靶向治療研究工作不斷深入。目前,全球有近80種“靶向治療”製劑已經或正在進行臨床試驗,其中與肺癌相關的有近50種。以腫瘤血管生成和表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的肺癌新藥佔總數的60%，有關肺癌靶向治療新藥的多項研究引人注目。
以EGFR為靶點的肺癌新藥
以EGFR作為治療靶點的肺癌新藥研究很多，其中以其單克隆抗體及酪氨酸激 抑製劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最為成功。
1 易瑞沙（Iressa，吉非替尼）
易瑞沙是一種可口服的EGFR酪氨酸激 小分子抑製劑，是一種有效治療晚期肺癌的新型靶向治療藥物。
藥理作用機制：易瑞沙的臨床抗癌作用機制尚未完全清楚。作用機制有別於傳統的細胞毒性藥物，主要是透過抑制EGFR自身磷酸化而阻斷EGFR信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖，實現靶向治療。易瑞沙廣泛抑制異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞的生長，抑制其血管生成。在體外，可增加人腫瘤細胞衍生係的凋亡，並抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實，易瑞沙可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。
中國第1例使用易瑞沙的肺癌患者是在2001年,其療效接近完全緩解(CR),TTP為9個月,同年易瑞沙中國第一個EAP項目開展。2005年易瑞沙作為第一種EGFR-TKI在中國上市。2007年易瑞沙第一項國際多中心臨床試驗INTEREST研究結果發表,首次證明在未經選擇的晚期非小細胞肺癌二線治療中,EGFR-TKI和多西他賽標準化療療效相當,而易瑞沙具有安全性和生活質量的優勢。
2 特羅凱（Tarceva，鹽酸厄洛替尼片）
一種口服小分子錶皮生長因子受體酪氨酸激 (EGFR-TK) 抑製劑,是一種與EGFR-TK區ATP結合袋結合的親和力較高、特異性較強的肺癌新藥。
藥物作用機制：特羅凱以腫瘤細胞膜上的表皮生長因子受體(EGFR)為靶點,透過與EGFR結合,不僅可抑制腫瘤的血管新生,還可抑制腫瘤細胞增生,促進腫瘤細胞凋亡,並抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移,降低腫瘤的黏附性,增加腫瘤對化療藥物的敏感性。特羅凱的藥物作用機製表明,EGFR是特羅凱靶向治療中一個非常重要的環節,而且超過80%的肺癌患者都存在EGFR高表達。因此,某些EGFR相關的生物標誌物可能有助於指導特羅凱的更優化治療。
TRUST研究中國中期報告數據令人振奮:疾病控制率達79%,PFS為5.65個月,特羅凱對各亞組患者均有良好的疾病控制率和PFS。中期分析結果證實了既往臨床試驗中特羅凱的良好耐受性。皮疹和腹瀉是最常見的不良反應,但多數病例易於處理。此外,特羅凱相關的嚴重不良反應發生率很低,是延長晚期非小細胞肺癌患者生存並有良好耐受性的肺癌新藥。
3 兩者比較
1). 易瑞沙和特羅凱的抗腫瘤活性相似:易瑞沙和特羅凱具有相似的化學結構和作用靶點,經多項臨床前檢測和體內模型研究發現,易瑞沙和特羅凱的抗腫瘤活性相倣,從而提示EGFR-TKI具有相似的藥理學特點。體外和體內模型研究還顯示,兩藥針對不同靶點 活性的抑製程度的差異並不顯著影響兩者抗腫瘤活性。
2). E884K突變對易瑞沙和特羅凱作用相反:2008年AACR會上報告了1例非小細胞肺癌患者在特羅凱治療失敗後,接受易瑞沙治療腦脊膜轉移和腦外病灶的病例。研究者對該例患者的基因突變研究發現,新型突變E884K(EXON22)對易瑞沙和特羅凱的作用相反,其增加受體對易瑞沙的敏感性,降低受體對特羅凱的反應性。
抗血管生成製劑成為肺癌治療新希望
重組人血管內皮抑制素（恩度）
2005年9月12日，我國自主研發的“重組人血管內皮抑制素”（商品名：恩度），經國家食品藥品監督管理局正式批准為生物製品第一類抗腫瘤新藥（批准文號：國藥準字S20050088），它是世界上首例血管內皮抑制素抗癌新藥，主要用於非小細胞肺癌的治療。
其作用機理是透過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。
恩度的 期臨床研究結果表明該藥既可作為一線用藥，也可作為二線用藥。恩度作為一線用藥可以給非小細胞肺癌患者帶來更大的生存益處。2006年2月NCCN最新公佈的非小細胞肺癌診療指引將血管生成抑製劑類藥物與化療藥物聯用作為PS0∼2級的晚期患者的標準治療方案。此外，大樣本腫瘤科醫生市場問卷調查的結果表明，71%的醫生認為肺癌新藥恩度應作為腫瘤治療的一線用藥。
其他靶點抑製劑層齣不窮
1. 力比泰（培美曲塞二鈉）
是一種新型多靶點抗葉酸製劑,能同時阻斷癌細胞生存所必需的三種不同的關鍵性 。2004年,美國食品與藥物管理局(FDA)就已經批准力比泰用於治療轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。目前力比泰在臨床上的應用越來越廣泛,更多的臨床研究也證實了力比泰獨特的療效和耐受性良好的特點。
藥理作用機制：力比泰是一種結構上含有核心為 咯嘧啶基團的抗葉酸製劑，透過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞複製，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，力比泰能夠抑制胸 酸合成 、二氫葉酸還原 和甘氨 胺核 酸甲 轉移 的活性，這些 都是合成葉酸所必需的 ，參與胸腺嘧啶核 酸和嘌吟核 酸的生物再合成過程，力比泰透過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。一旦力比泰進入細胞內，它就在葉 多谷氨酸合成 的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留於細胞內成為胸 酸合成 和甘氨 胺核 酸甲 轉移 的抑製劑，多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。
2.其他肺癌新藥
針對mTOR、胰島素生長因子受體-1、Bcl-2、蛋白激 C- (PKC- )、clusterin等的抑製劑均已進入肺癌早期臨床試驗階段。Krap等報告了抗胰島素生長因子受體-1單抗(CP-751871)聯合一線化療紫杉醇/卡鉑治療晚期非小細胞肺癌的 /Ⅱ期試驗結果。聯合方案耐受性好,常見3~4度不良反應為高血糖、疲乏、中性粒細胞減少和神經病變。在22例接受單抗聯合化療的患者中,ORR為46%,而單純化療組為32%;在27例非腺癌患者中,單抗聯合組的ORR為52%。單純化療組疾病進展後,4例接受單抗治療,其中1例獲得部分緩解。該研究提示,聯合用藥安全、有效。
以EGFR為靶點的肺癌新藥
以EGFR作為治療靶點的肺癌新藥研究很多，其中以其單克隆抗體及酪氨酸激 抑製劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最為成功。
1 易瑞沙（Iressa，吉非替尼）
易瑞沙是一種可口服的EGFR酪氨酸激 小分子抑製劑，是一種有效治療晚期肺癌的新型靶向治療藥物。
藥理作用機制：易瑞沙的臨床抗癌作用機制尚未完全清楚。作用機制有別於傳統的細胞毒性藥物，主要是透過抑制EGFR自身磷酸化而阻斷EGFR信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖，實現靶向治療。易瑞沙廣泛抑制異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞的生長，抑制其血管生成。在體外，可增加人腫瘤細胞衍生係的凋亡，並抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實，易瑞沙可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。
中國第1例使用易瑞沙的肺癌患者是在2001年,其療效接近完全緩解(CR),TTP為9個月,同年易瑞沙中國第一個EAP項目開展。2005年易瑞沙作為第一種EGFR-TKI在中國上市。2007年易瑞沙第一項國際多中心臨床試驗INTEREST研究結果發表,首次證明在未經選擇的晚期非小細胞肺癌二線治療中,EGFR-TKI和多西他賽標準化療療效相當,而易瑞沙具有安全性和生活質量的優勢。
2 特羅凱（Tarceva，鹽酸厄洛替尼片）
一種口服小分子錶皮生長因子受體酪氨酸激 (EGFR-TK) 抑製劑,是一種與EGFR-TK區ATP結合袋結合的親和力較高、特異性較強的肺癌新藥。
藥物作用機制：特羅凱以腫瘤細胞膜上的表皮生長因子受體(EGFR)為靶點,透過與EGFR結合,不僅可抑制腫瘤的血管新生,還可抑制腫瘤細胞增生,促進腫瘤細胞凋亡,並抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移,降低腫瘤的黏附性,增加腫瘤對化療藥物的敏感性。特羅凱的藥物作用機製表明,EGFR是特羅凱靶向治療中一個非常重要的環節,而且超過80%的肺癌患者都存在EGFR高表達。因此,某些EGFR相關的生物標誌物可能有助於指導特羅凱的更優化治療。
TRUST研究中國中期報告數據令人振奮:疾病控制率達79%,PFS為5.65個月,特羅凱對各亞組患者均有良好的疾病控制率和PFS。中期分析結果證實了既往臨床試驗中特羅凱的良好耐受性。皮疹和腹瀉是最常見的不良反應,但多數病例易於處理。此外,特羅凱相關的嚴重不良反應發生率很低,是延長晚期非小細胞肺癌患者生存並有良好耐受性的肺癌新藥。
3 兩者比較
1). 易瑞沙和特羅凱的抗腫瘤活性相似:易瑞沙和特羅凱具有相似的化學結構和作用靶點,經多項臨床前檢測和體內模型研究發現,易瑞沙和特羅凱的抗腫瘤活性相倣,從而提示EGFR-TKI具有相似的藥理學特點。體外和體內模型研究還顯示,兩藥針對不同靶點 活性的抑製程度的差異並不顯著影響兩者抗腫瘤活性。
2). E884K突變對易瑞沙和特羅凱作用相反:2008年AACR會上報告了1例非小細胞肺癌患者在特羅凱治療失敗後,接受易瑞沙治療腦脊膜轉移和腦外病灶的病例。研究者對該例患者的基因突變研究發現,新型突變E884K(EXON22)對易瑞沙和特羅凱的作用相反,其增加受體對易瑞沙的敏感性,降低受體對特羅凱的反應性。
抗血管生成製劑成為肺癌治療新希望
重組人血管內皮抑制素（恩度）
2005年9月12日，我國自主研發的“重組人血管內皮抑制素”（商品名：恩度），經國家食品藥品監督管理局正式批准為生物製品第一類抗腫瘤新藥（批准文號：國藥準字S20050088），它是世界上首例血管內皮抑制素抗癌新藥，主要用於非小細胞肺癌的治療。
其作用機理是透過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。
恩度的 期臨床研究結果表明該藥既可作為一線用藥，也可作為二線用藥。恩度作為一線用藥可以給非小細胞肺癌患者帶來更大的生存益處。2006年2月NCCN最新公佈的非小細胞肺癌診療指引將血管生成抑製劑類藥物與化療藥物聯用作為PS0∼2級的晚期患者的標準治療方案。此外，大樣本腫瘤科醫生市場問卷調查的結果表明，71%的醫生認為肺癌新藥恩度應作為腫瘤治療的一線用藥。
其他靶點抑製劑層齣不窮
1. 力比泰（培美曲塞二鈉）
是一種新型多靶點抗葉酸製劑,能同時阻斷癌細胞生存所必需的三種不同的關鍵性 。2004年,美國食品與藥物管理局(FDA)就已經批准力比泰用於治療轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。目前力比泰在臨床上的應用越來越廣泛,更多的臨床研究也證實了力比泰獨特的療效和耐受性良好的特點。
藥理作用機制：力比泰是一種結構上含有核心為 咯嘧啶基團的抗葉酸製劑，透過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞複製，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，力比泰能夠抑制胸 酸合成 、二氫葉酸還原 和甘氨 胺核 酸甲 轉移 的活性，這些 都是合成葉酸所必需的 ，參與胸腺嘧啶核 酸和嘌吟核 酸的生物再合成過程，力比泰透過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。一旦力比泰進入細胞內，它就在葉 多谷氨酸合成 的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留於細胞內成為胸 酸合成 和甘氨 胺核 酸甲 轉移 的抑製劑，多谷氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。
2.其他肺癌新藥
針對mTOR、胰島素生長因子受體-1、Bcl-2、蛋白激 C- (PKC- )、clusterin等的抑製劑均已進入肺癌早期臨床試驗階段。Krap等報告了抗胰島素生長因子受體-1單抗(CP-751871)聯合一線化療紫杉醇/卡鉑治療晚期非小細胞肺癌的 /Ⅱ期試驗結果。聯合方案耐受性好,常見3~4度不良反應為高血糖、疲乏、中性粒細胞減少和神經病變。在22例接受單抗聯合化療的患者中,ORR為46%,而單純化療組為32%;在27例非腺癌患者中,單抗聯合組的ORR為52%。單純化療組疾病進展後,4例接受單抗治療,其中1例獲得部分緩解。該研究提示,聯合用藥安全、有效。
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