IRESSA治療晚期非小細胞肺癌27例臨床觀察

肺癌是最常見的惡性腫瘤，其中80%為非小細胞肺癌，大多數病人就診時已為晚期，失去手術根治機會，放、化療等姑息性治療手段不僅增加了病人的痛苦，且並不能延長生存期。我們觀察了27例病人服用ZD1839，60天后對其療效及毒副反應進行了評價：CR 0%，PR 18.5%，SD 33.3%，疾病控制率（CR+PR+SD）51.8%。44.4%的病人症狀得到改善。不良事件觀察：痤瘡樣皮疹33.3%，腹瀉22.2%，轉氨 升高11.1%，噁心、嘔吐14.8%，未觀察到間質性肺炎病例。

肺癌是最常見的惡性腫瘤，估計2003年美國有157,000人死於肺癌，而絕大多數為非小細胞肺癌，約佔80%。其死亡率仍高居不下的原因主要是，大多數病人在明確診斷時已為局部晚期或遠處轉移；失去手術根治的機會。全身化學治療及局部放射治療雖可暫時緩解症狀，使腫瘤縮小，但並不能有效提高生存期，且常因放、化療的毒副反應，如劇烈嘔吐、骨髓抑制等，而使患者不能耐受治療，而最終常無有效的治療手段。阿斯利康公司推齣的抗腫瘤新藥Iressa，是表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）酪氨酸激 抑製劑，它能夠阻斷腫瘤細胞的生長信號，使腫瘤細胞發生凋亡。我們有幸得到阿斯利康公司的幫助，使27例晚期非小細胞肺癌病人有機會服用ZD1839，我們對其進行了臨床療效觀察，現報告如下。

藥物來源及用法：IRESSA，即ZD1839（gefitinib），由阿斯利康公司免費提供，為黃色兩面凸長圓形薄膜衣口服片劑，每片含ZD1839為250mg，每日口服一片，於早餐後一小時服用，並服溫開水約100ml，服藥前後一小時不再服其他藥物，儘量不再進食。在使用ZD1839的過程中，不使用制胃酸藥物，以保證ZD1839的正常吸收。每個病人服藥後60天作齣評價。

病人選擇：均為轉移性非小細胞肺癌，預計生存期超過3個月者，27例中男性15例，女性11例，年齡在36~82之間。

入組標準：1. 既往有組織或細胞學確診為非小細胞肺癌。2. 局部晚期或轉移性無手術指徵的非小細胞肺癌（臨床分期 或 期）：①接受過一個療程的系統標準化療或放療，或②適合於化療、放療，或③未被入選或未即將被入選ZD1839臨床試驗的NSCLC，或④根據研究者評價，從醫學角度上看不適合於化療。3. 年齡在18歲以上。4. 書面同意入組試驗。

排除標準：1. 同時接受放療、化療或其他系統抗腫瘤藥物治療或接受其他研究藥物治療，非細胞毒藥物或激素作為輔助治療或預處理，需經阿斯利康公司批准方可考慮入組；2. 目前入選（即適合入選和排除標準未簽署知情同意）任何ZD1839研究項目，或以往入選盲法ZD1839項目。①入組盲法試驗的病人隻有在試驗結束後，以及非盲試驗的所有病人，經阿斯利康公司批准，可能考慮入組；②入選或既往入選開放或非盲法ZD1839臨床試驗的病人，經阿斯利康公司批准，可能考慮入組。3. 伴有其他活動性惡性疾病。4. 以前患者其他腫瘤或其他較大手術尚未康復。5. 證實有其他重大生理功能紊亂或實驗室檢查其不適合入組。6. 妊娠或哺乳期（即將分娩的婦女）。7. 證實存在活動性間質性肺部疾病（無症狀、慢性、穩定的X改變無需排除）。

表1. 27例服ZD1839治療療效觀察
                                    病例數                             百分率（%）
 CR                                   0                                          0
 PR                                   5                                         18.5
 SD                                   9                                         33.3
 PD                                   13                                       48.1
 IS*                                   12                                       44.4
* IS為症狀改善（Improvement of symptom）

根據上表，27例非小細胞肺癌患者服ZD1839後疾病控制率（CD+PR+SD）為51.8%。一例女性70歲病例，右肺低分化腺癌，伴肺門、縱隔及左鎖骨上淋巴結轉移，並右股骨轉移，經服藥60天后，經腫瘤核素顯像檢查發現右股骨轉移灶消失，CT示縱隔淋巴結縮小,臨床分期由 期轉為 B期。

一男性51歲非小細胞肺癌病例，右側大量胸腔積液，廣泛骨轉移及多發肝轉移，骨髓承受能力極差，已不能行放、化療，已齣現呼吸衰竭，在臥床吸氧情況下仍嚴重呼吸困難，服用ZD1839後3天，呼吸困難症狀緩解，停止吸氧，7天后可下床活動，15天后可行走200米，30天后可行走一公里，生活全部自理，但肺部、骨及肝臟病灶未見縮小，半年內病灶一直穩定。

我們觀察的病例還有兩例在服藥過程中，因原發病明顯進展而死亡，退齣觀察，為ZD1839非相關性死亡，已向阿斯利康公司作了彙報。

27例服ZD1839後不良事件觀察

                                        病例數                 百分率
 痤瘡樣皮疹                                 9                         33.3
 腹瀉                                       6                         22.2
 惡性、嘔吐                                 4                         14.8
 轉氨 升高                                 3                         11.1
 間質性肺炎                                 0                           0
  

 

在我們觀察過程中，痤瘡樣皮疹發生率較高，達33.3%，時間多發生在服藥後一週，最早第4天，最遲15天齣現，多可自行消退，並可齣現新皮疹，多無症狀，有個別病人有輕度搔癢症狀，經對症處理後無不適，無需停藥。腹瀉不太多見，齣現時間不一，有個別病人可反復齣現腹瀉，最短在服藥後第4天齣現，長則在第20天齣現，服易蒙停有效，無需停藥。有3例病人用藥後1~2月齣現轉氨 升高，2例服藥後30天齣現輕度轉氨 升高，經加用護肝藥物後未再升高， 1例在服藥後30天后轉氨 持續升高，服用護肝藥物未能降至正常，服藥至80天停藥。27例病人中，無一例齣現間質性肺炎（Interstitial Lung Disease, ILD）。

近年來，隨著分子生物學技術的提高和對發病機制從細胞､分子水準的進一步認識，腫瘤生物治療已經有了長足的進步｡這些領域包括具有靶向性的表皮生長因子受體(EGFR)阻斷劑，如Herceptin、STI571、ZD1839、C255等；針對某些特定細胞標誌物的單克隆抗體，如美羅華；針對某些癌基因和癌的細胞遺傳學標誌的藥物；抗腫瘤血管生成的藥物；抗腫瘤疫苗、基因治療等等｡它們的共同特點是：具有非細胞毒性和靶向性，對免疫系統無抑製作用，患者能夠長期接受治療。

ZD1839是選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激 抑製劑，EGFR在實體瘤中常常表達表達，阻斷EGFR酪氨酸激 的活性，可以抑制腫瘤生長、轉移及血管生長，使瘤細胞發生凋亡^[1,2]。在動物實驗中，ZD1839能夠廣泛地抑制小鼠移植瘤活性，並能夠提高化療、放療及激素等的抗腫瘤效應；在臨床試驗中，ZD1839顯示齣明確的抗腫瘤作用，它可明顯改善局部晚期及轉移性非小細胞肺癌的病人的腫瘤相關性症狀。我們在臨床上使用每日250mg劑量是根據阿斯利康公司提供的資料，國外有報道非小細胞肺癌使用250mg與500mg兩組試驗相比，療效無增加，而毒副反應反而增加^[3]。ZD1839除對非小細胞肺癌有效外，對其他EGFR表達的實體腫瘤，如腦膠質瘤、頭頸部腫瘤、乳腺癌、前列腺癌、腎癌及大腸癌等亦有抑製作用^[4,5,6]。

ZD1839靜脈給藥清除快，故臨床上使用口服製劑，且口服給藥方便，吸收較為緩慢，半衰期為41小時，每隔24小時給藥一次。ZD1839的吸收與胃的PH關係密切，一般胃PH在2時吸收較為完全，PH達5時吸收便減少47%。它主要在肝臟代謝，經P450同工 氧化成CYP3A4，腎臟排泄不到4%^[7]。

在我們的臨床試驗中，服ZD1839的27例非小細胞肺癌病人，超過一半的病人腫瘤得到控制，有44.4%的病人症狀得以改善，明顯改善了生活質量，這個結果稍優於國外的Ⅱ期臨床資料（40.3%）^[8]。

國外報道最常見的不良事件為腹瀉，發生率高達48%，而我們觀察腹瀉病人並不多見，僅佔22.2%，腹瀉為劑量限制性毒^[6]。我們觀察的痤瘡樣皮疹發生率較高，達33.3%，與國外報道資料相近。皮疹在停藥物可消失^[6]。轉氨 升高雖較少見，但臨床觀察時有發生，故應定期復查肝功能，對輕至中度轉氨 升高應慎用，重度者不宜使用。若齣現任何眼部症狀及腹瀉應及時就診，並適當處理。服用ZD1839過量目前無特殊處理，在 期臨床試驗中，曾有部分病人服用劑量達1000mg，其主要不良反應為腹瀉及皮疹。在動物實驗中發現ZD1839影響胚胎發育，在¹⁴碳標記的ZD1839給小鼠服藥後14天，發現乳汁中的ZD1839濃度高於血中濃度，但在妊娠及哺乳期婦女尚無臨床資料，一般不用於妊娠及哺乳期婦女。另外ZD1839具有潛在抑制心肌復極化過程，這在臨床上有無意義目前尚未可知。

ZD1839最為嚴重的毒副反應為間質性肺炎（Interstitial lung disease, ILD），我們雖未觀察到間質性肺炎病例的發生，在美國23000病例觀察，ILD發生率為0.3%，在日本大型臨床試驗，17500例肺癌患者共有291例產生間質性肺炎(約1.63%)，81位死亡(約0.46%)。其主要症狀為急性發作的呼吸困難，並有低熱、咳嗽等症狀。ILD病情發展迅速，Okamoto I等^[9]報道第一例ILD病人，67歲男性，在服藥後8天齣現呼吸困難症狀，X線及CT證實肺內齣現片狀陰影，而排除感染等疾病，雖給予大劑量激素治療，但於13天死亡。在與化療聯合的三期臨床研究中，ILD發生率為1%。，所以如果病人在服藥過程中齣現進行性的呼吸困難，並有咳嗽及發熱症狀，應暫停藥觀察，若確診為ILD應停藥，並給予相應處理。

ZD1839及其他分子靶向治療藥物為目前腫瘤治療的新藥，它對骨髓無抑製作用，不損傷機體的免疫功能，這是它不同於放、化療的最大的優越性，在傳統的局部晚期及轉移性非小細胞肺癌治療過程中，往往行局部放療及全身化療，經幾個療程化療後，患者骨髓齣現明顯抑制，造血功能低下，不能繼續接受治療，腫瘤迅速生長。故在放化療後腫瘤雖有縮小，相當病人當時可以達到PR，但生存期並無處長，且病人在放、化療過程中增加了痛苦，生活質量明顯下降。分子靶向治療藥物則無這方面不良作用，絕大多數病人可以長期服用，且腫瘤控制率可達50%，療效不亞於化療藥物。我們觀察的病例尚不多，時間尚不夠長，故還不能對其生存期作齣評價，但根據國外資料，與放化療的傳統治療相比，明顯延長了生存期^[5]。服用ZD1839雖然有其嚴重的不良反應，即ILD，但其發生率極低，與其腫瘤控制率相比，遠遠是利大於弊。故ZD1839是一種適合於使用臨床的新藥，它使晚期非小細胞肺癌及其他EGFR表達的實體腫瘤病人看到了曙光，我們相信，隨著分子生物學技術的進一步提高，必將有更多的分子靶向治療的藥物用於臨床，給更多的腫瘤病人帶來新的福音。