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腫瘤的分子靶向治療與生物化療新進展
眾所周知，惡性腫瘤已成為威脅人類健康的主要疾病，其治療方法也成為人們所關注的熱點之一。傳統的化療和放療由於缺乏特異性，取得療效的同時也往往給患者帶來較大的毒副作用。近年來，生物治療作為繼手術、放療、化療等傳統療法之外的第四種治療手段，在腫瘤的綜合治療中發揮著日漸重要的作用，並越來越受到人們的重視。生物治療的一個重大進展是分子靶向治療藥物的成功應用，隨著對腫瘤分子生物學行為的不斷深入研究，發現了多個可用於治療的特異性靶位點，目前最常用的分子靶向治療藥物有Iressa (ZD1839，Gefitinib)、OSI774、Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)、Rituximab等。生物化療（Biochemotherapy）是生物治療和化學治療聯合應用於惡性腫瘤治療的全新綜合治療模式，是根據腫瘤的病理類型、臨床分期、發生部位和發展趨勢，結合病人的全身情況和分子生物學行為，有計劃地聯合應用化療藥物和生物製劑進行治療，以取得最好的治療效果，達到最大限度地改善病人生存質量的目的。目前已有研究表明，將分子靶向藥物與化療聯合應用可明顯提高腫瘤的療效。以下介紹幾種常見腫瘤的分子靶向治療及生物化療新進展。
Rituximab是一種針對CD20的人/鼠嵌合單抗，是近年來治療低度惡性淋巴瘤的最重要進展。它可以特異性地結合B細胞表面地CD20抗原，透過直接誘導細胞凋亡、介導ADCC及CDC效應等機制清除B淋巴細胞。對於反復化療後仍復發的低度惡性B細胞淋巴瘤，有研究報道，Rituximab單藥作為一線治療低度惡性B細胞淋巴瘤，有效和穩定者維持治療6個月，6周時評價有效率47％，其中6％為CR；6個月後評價總有效率為73%，其中37％為CR。無進展緩解期可達34個月，且患者極易耐受。Rituximab與化療合併可提高療效。Rituximab與CHOP方案聯用治療低度惡性B細胞淋巴瘤，總有效率達95%，其中CR為55%。PCR顯示，此聯合方案可清除bcl-2陽性細胞；另有研究表明，聯合Rituximab和氟達拉濱，有效率可達93%，其中CR為80%，此方案同樣可清除bcl-2陽性細胞。另有研究聯合Rituximab和IL-2治療濾泡型非霍奇金氏淋巴瘤也取得滿意療效，有效率達55%，患者容易耐受。在38屆ASCO會議上，有不少採用Rituximab和化療聯用治療B細胞淋巴瘤的臨床試驗報道，均顯示有較好療效。另外，R.Drapkin等人採用Rituximab與Pentostatin(噴司他丁，一種 抑制藥)聯合應用治療低度惡性B細胞淋巴瘤，初步結果有效率(CR+PR)達70%，尚有15%患者處於穩定(SD)，且患者容易耐受。
此外，針對血液系統惡性腫瘤的單抗類靶向治療新藥還有：ibritumomab、trastuzumab、gemtuzumab、alemtuzumab 、Hu1D10、epratuzumab和alemtuzumab等，相應的臨床研究均在進行之中。
肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，目前用於肺癌治療的分子靶向藥物主要有Iressa (ZD1839，Gefitinib)、OSI774、Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)等。
Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激 (EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2003年5月被FDA批准單藥用於經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的、EGFR高表達的晚期非小細胞肺癌。採用單藥Iressa治療142例經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期NSCLC的Ⅱ期臨床試驗結果顯示：採用250mg/d和500mg/d劑量組的顯效率(CR+PR )分別為14%(9/66) 和8% (6/76)，女性和未吸煙者有更好的療效;採用ZD1839聯合化療，對化療沒有益處，因此，不提倡化療與ZD1839聯用;另有研究報道單藥治療化療失敗的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率;採用ZD1839治療NSCLC，還可提高患者的生活質量；ZD1839聯合放療治療NSCLC，對放療有增敏效應。Iressa的主要毒副作用為消化道反應和痤瘡樣皮疹，患者均容易耐受。
OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415,CP 358774, NSC 718781) 也是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激 (EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2002年9月，美國FDA批准其作為標準方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。一項OSI-774單藥治療復治的晚期非小細胞肺癌的?期臨床試驗研究結果顯示：顯效率12.3%，穩定率38.6%;另有一項OSI-774單藥治療細支氣管肺泡癌的?期臨床試驗研究結果顯示:顯效率26%，且患者均容易耐受。多項聯合化療藥物的臨床試驗研究也在進行之中，主要的聯用藥物有泰素帝、健擇+順鉑，卡鉑+泰素。L. Forero等的臨床研究結果表明，聯合OSI-774、泰素和卡鉑治療9例肺癌患者，在第一週期的OSI-774治療前3天給予泰素和卡鉑治療，1例非小細胞肺癌患者接近CR，1例非小細胞肺癌患者和1例陰莖癌患者達到MR，病情穩定超過4個月，OSI-774無明顯增加化療的毒副作用。
由於16%-57%的NSCLC病人存在HER-2/neu的過度表達，因此也有大量的臨床試驗研究將針對Her-2/neu蛋白的單克隆抗體Herceptin用於NSCLC的治療。臨床試驗證實，Herceptin與化療藥物聯用於NSCLC的治療是安全和可行的。美國東部腫瘤協作組曾進行一項?期臨床試驗研究：將Herceptin與卡鉑+泰素方案聯合用於晚期NSCLC，結果顯示：顯效率24.5%，對比單用卡鉑+泰素方案無明顯優勢，但在HER-2/neu(+++)的患者中，聯合Herceptin要優於單用卡鉑+泰素方案，且無明顯增加化療的毒副作用。此外，還有多項臨床研究將Herceptin與泰素帝、健擇+順鉑等化療藥聯合應用，結果證實在HER-2/neu(+++)的患者中，Herceptin與化療聯合應用較單用化療可提高OR率。
IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)是目前臨床上最為先進的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，有一系列的臨床試驗研究， 將IMC-C225聯合放療或化療用於頭頸部腫瘤和肺癌，E. S. Kim等採用IMC-C225聯合泰素帝治療20例化療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，顯效率(PR)為20% (4例)，30%的患者(6例)病情穩定(SD)。IMC-C225副作用主要為皮疹，患者易耐受。
Her-2/neu（c-erb-B2）基因為乳腺癌的主要致病相關基因，其產物Her-2蛋白在20%∼30％的患者中有過表達現象，此現象往往提示腫瘤的惡性程度高，進展迅速，化療緩解期縮短，無病生存期和總生存期縮短。由於HER-2/neu蛋白位於細胞表面，易被抗體接近，故HER-2蛋白可作為抗腫瘤治療的一個靶點。目前針對HER-2蛋白的靶向性治療的最主要方法為單克隆抗體，Herceptin即是此類分子靶向治療藥物的代表。
目前Herceptin治療的推薦用法為：首劑4mg/kg，靜脈滴注，以後每周維持劑量 2mg/kg，可一直應用至疾病進展為止。I、Ⅱ期臨床試驗表明，Herceptin用於既往接受過較多治療的Her-2高表達轉移性乳腺癌的解救治療，單藥有效率在15%∼18％，中位緩解期為9.1個月，中位生存期為13個月；主要的不良事件為首次輸注後的發熱和寒戰（40％），以及心臟毒性（4.7％）。且Herceptin的單藥有效率根據腫瘤Her-2的陽性強度而有所不同，Her-2(+++)的患者治療有效率較Her-2(++)的患者高。
大量的臨床研究表明，Herceptin與細胞毒性藥物聯合應用可產生更大的臨床療效，尤其是可改善生存情況。據文獻報道，herceptin與諾維本（NVB，長春瑞濱）、健擇（GEM）、希羅達（Xeloda）、紫杉醇（TAX）等化療藥物聯合應用有明確的療效，且療效優於單用herceptin或單用化療。Burstein等聯合應用Herceptin與NVB（Herceptin首劑4mg/kg，以後2mg·kg-1· w-1維持，NVB 25mg· m-2· w-1）治療轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究結果顯示，上述方案治療MBC的總緩解率可達75％（CR 5%，PR 70％），其中Her-2(+++)的患者的總反應率為80％，Her-2(++)的患者為55％。並有研究顯示，在Her-2陽性的患者中，TAX與標準劑量的Herceptin聯用總反應率可達83％，且CR率較單藥TAX者有明顯升高。
另外，Herceptin加GEM、Xeloda等方案的臨床研究也在進行中。羅榮城等應用Herceptin聯合TAX、NVB、GEM、Xeloda等藥物治療Her-2/neu過度表達的轉移性乳腺癌，總緩解率（CR+PR）為69.77％（30/43），其中Herceptin+Taxol方案的緩解率為68.18％（15/22），Herceptin+NVB(蓋諾)方案為70％（7/10），Herceptin+Xeloda方案為80％（4/5），Herceptin+Gem（澤菲）方案為66.67％（4/6），且一般her-2(+++)患者的治療有效率均相對於Her-2(++)的患者較高。在美國的一項研究中，應用Herceptin聯合GMZ治療28例乳腺癌病人，其中CR 1例（4％），PR 9例（32％），6例（21％）穩定;Bangemann等應用Herceptin+Xeloda治療MBC，總反應率可達53%∼62％
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