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腫瘤免疫（二）

六、影響腫瘤免疫機制

　　理論上講人體每天都有大量細胞發生突變。但隻有極少數的細胞能夠繼續分裂生長，並且逃脫免疫系統的監視和攻擊而形成腫瘤。隻有真正明瞭其中的原因，才能尋找齣對抗腫瘤的策略。目前，人們已發現了各種各樣影響腫瘤免疫的因素。

　　1、腫瘤細胞的弱免疫原性：免疫原是指能誘導機體產生免疫應答的物質，通常免疫原的來源與應答者之間在種係進化過程中相距越遠，免疫原性就越強，如細菌、病毒等對於人體來講就具有強的免疫原性。但腫瘤來源於機體自身突變的細胞，大部分的成分與機體正常細胞的成分相同，隻有極少數異常表達的蛋白質和畸形多糖具有免疫原性。從早期的研究中人們就了解到，致瘤病毒誘發的腫瘤免疫原性最強，化學致癌物誘導的腫瘤免疫原性次之，動物自發性腫瘤的免疫原性最弱。由於腫瘤細胞之間也存在免疫原性不同的差異，那些免疫原性較強的腫瘤可以誘導有效的抗腫瘤免疫應答，易被機體消滅，而那些免疫原性相對較弱的腫瘤則能逃脫免疫系統的監視而選擇性地增殖，這一過程稱為免疫選擇，經過不斷的選擇，腫瘤的免疫原性越來越弱。抗腫瘤抗體與腫瘤細胞表面抗原複合物的內化或脫落的這種抗原調變(antigenic modulation)作用，致使腫瘤抗原減少，免疫原性減弱。腫瘤細胞表面抗原還可被某些分子所遮蓋，如包括唾液酸在內的粘多糖，腫瘤細胞表面通常比正常細胞表面表達更多的糖脂和糖蛋白。MHC I類分子遞呈功能的缺乏常常是導致腫瘤免疫逃逸的主要原因之一，可由MHC I類分子mRNA轉錄水準的降低，基因組的丟失，b2微球蛋白基因的突變等引起。Restifo等人研究了大量人腫瘤細胞係，發現這些細胞內抗原加工和呈遞所必需的LMP-1、LMP-2、TAP-1、TAP-2四種蛋白的mRNA表達低下或無法測齣。還有人測定了76例宮頸癌TAP-1的表達，其中37例無TAP-1表達。這具有一定的普遍意義。IFN-g處理的腫瘤細胞可逆轉上述缺陷。共刺激分子的缺乏也是腫瘤逃逸的原因。研究較多的是共刺激分子B7。它主要表達在激活的B細胞表面。在樹突狀細胞、IFN-g激活的巨噬細胞上等也有B7分子錶達，而在腫瘤細胞表面的表達缺如。腫瘤細胞可以透過其表面的MHC分子將腫瘤抗原直接遞呈給T細胞，由於缺乏共刺激信號，不能激活T細胞，相反卻誘導產生了T細胞耐受。T細胞除可能被腫瘤誘導產生免疫耐受外，還可能齣現克隆刪除。FasL或Fas抗體與細胞表面的Fas分子結合會誘導該細胞的凋亡。T細胞表面一般都表達Fas分子，有些腫瘤細胞會表達FasL，它們與浸潤到腫瘤周圍的T細胞上的Fas結合，導致這些T細胞的凋亡。

　　2、T細胞缺陷：長期以來，研究人員還發現腫瘤宿主的T細胞在體外對有絲分裂原的反應性降低，體內的遲發性超敏反應也降低。近些年來研究表明這是由於腫瘤宿主的T細胞缺陷所致。MHC分子遞呈的抗原與T細胞受體結合後需經TCR/CD3以及一系列信號傳導系統，最後才能激活相關的基因而發揮生物學功能。CD3分子由g、d、e、z和h五種鏈組成，與TCR共價連接，腫瘤患者T細胞CD3分子的z鏈常常表達下降，且信號傳導過程中涉及到的p56lck和p59fyn等分子的表達也會齣現異常，這都會導致T細胞的活化障礙。這種T細胞障礙在體外用CD3和CD28分子的單抗以及IL-2刺激，可以使之恢復。

　　3、抑制性T細胞（Ts）：目前尚無證據表明Ts是T細胞的亞類。以前認為Ts屬於CD8+T細胞，目前對抑制性T細胞的認識有所變化，也更加複雜化。它既可以是CD8+T細胞也可來自CD4+T細胞。一些Ts作用是抗原非特異性的，如CD4+Th1和Th2輔助性T細胞各自產生細胞因子非特異性地抑制對方。腫瘤宿主可增強這種非特異性免疫抑制。Ts透過釋放的可溶性TCR，可溶性IL-2受體，及免疫抑制因子（如TGF-b、IL-10等）抑制抗腫瘤免疫。Ts也可以是高度抗原特異性的。一些研究表明：抗原特異性抑制是由細胞毒性T細胞介導的，它們識別輔助性T細胞TCR上的獨特決定族，並且破壞這些細胞。另一些研究證實：CD4+ Th1細胞毒性細胞識別APC上的抗原，並破壞APC。還有研究證實：分離荷瘤宿主體內激活的 gdT細胞，體外培養後產生抑制CTL活性的CTL-抑制因子（CTL-IF）。

　　4、抑制性巨噬細胞(sM?)：過渡活化的巨噬細胞可抑制淋巴細胞的增殖，抑制NK和CTL抗腫瘤活性。sM?是否為巨噬細胞的分化階段，還是其中的亞類尚不清楚。

　　5、抗原呈遞功能障礙：研究表明荷瘤宿主外周血獲得的抗原呈遞專職細胞DC往往對抗原呈遞有障礙。而取自荷瘤宿主骨髓細胞在體外與GM-CSF、IL-4、TNF-a共同培養擴增的DC抗原呈遞功能良好，表明腫瘤宿主的DC可能從骨髓釋放到體內的成熟過程中受到了荷瘤宿主體內某些因素的干擾而削弱了對腫瘤抗原的呈遞作用。

　　6、免疫抑制因子：帶瘤動物和腫瘤患者的免疫抑制狀態常可隨腫瘤的切除而消失。經檢測，多種動物和人類腫瘤的提取物、血清及建係的腫瘤細胞培養上清中存在免疫抑制因子，主要有TGF-b，IL-10和PGE2等。細胞因子在免疫網路中的作用也是極其複雜的。一種因子可有多重作用，如IL-1、TNF-a和IFN-g既有促進抗腫瘤的作用，又有促進腫瘤轉移和發展的一面。

　　TGF-b：轉化生長因子b (transforming growth factor-b)，是迄今發現的最強的腫瘤誘導產生的免疫抑制因子，多種腫瘤分泌TGF-b，在很多腫瘤的宿主血漿中也發現有TGF-b。TGF-b在動物實驗中能促進腫瘤的侵犯和轉移。它能對抗IL-2引起的免疫刺激作用，抑制NK和LAK細胞的活性，IL-2受體的表達，抗原特異CTL的誘導產生及T、B細胞的增殖反應。有些腫瘤分泌TGF-b的量還與它們的進展和預後有關，分泌TGF-b多的腫瘤患者預後較差。用TGF-b的抗體或TGF-b反義核酸處理能中和TGF-b的抑製作用，在動物實驗中能降低腫瘤的轉移能力。

　　IL-10：機體的免疫功能透過正向和負向調節兩方面彼此協調，相互制約而取得自穩，T輔助細胞就可以分為兩個亞群Th1和Th2，Th1亞群的細胞主要分泌IL-2和INF-g，具有正向調節功能，Th2細胞主要分泌IL-4和IL-10等，具有負向調節功能。IL-10是一種重要的負向調節因子，在很多人類腫瘤中都有過量表達，如腎癌、結腸癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤及神經母細胞瘤等。IL-10的過量分泌會導致負向調節功能增強，打破機體的平衡。

　　PGE2：PGE2是免疫反應的生理調節因子，活化的巨噬細胞和許多腫瘤產生前列腺素，如人的乳腺癌，頭頸部癌中的PGE2水準明顯增高。PGE2能引起免疫抑制。它能誘導產生抑制性T細胞和抑制性巨噬細胞，降低LAK細胞的活性，抑制CD3單抗誘導的Ｔ細胞增殖等。上面提到人的腫瘤細胞表面的MHC分子錶達的下降和缺失是腫瘤免疫逃逸的因素之一，而PGE2能下調癌細胞表面的HLA-DR分子。在體內和體外的實驗中，用PGE2合成的抑製劑可以增強抗腫瘤免疫反應。PGE2所產生的抑製作用是與計量相關的，在高劑量時通常呈現免疫抑製作用，而抗體的產生，Th的產生是需要低劑量的PGE2。

七、腫瘤的免疫診斷

　　由於單克隆抗體技術的發展，結合放射免疫測定（ridioimmunoassay，RIA）免疫測定（enzyme immunoassay）免疫熒光測定（Immunofluorescence assay，IFA），腫瘤的免疫診斷被廣泛研究。所檢測腫瘤的靶抗原五花八門，可以是細胞的分化表型（淋巴瘤，白血病的分期），抗體的獨特型表位（B細胞腫瘤），胚胎性抗原（CEA消化道腫瘤、AFP肝癌），各種腫瘤相關性抗原（c-erbB-2/P185乳腺癌、卵巢癌，MUC-I腺癌），細胞的正常產物（PSA前列腺癌，P53多種癌）。然而，絕大多數的測定是作為腫瘤輔助診斷，判斷腫瘤的轉歸、復發意義較大，極少作為腫瘤的早期診斷。

　　值得重視的是放射免疫指導外科（radioimmunoguided surgery，RIGS）。腫瘤外科手術有些難以確定腫瘤的浸潤的深度，具體邊緣及隱藏的部分。RIGS 恰好能解決上述難題。該方法是將標記放射性同位素標記的腫瘤相關抗原的抗體，注射到體內進行顯像分析，它可以準確定位腫瘤浸潤的範圍。它是目前腫瘤定位顯像最好的方法。經美國FDA批准已將該方法用於人結直腸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌的臨床研究，其中包括了基因工程單鏈抗體（single chain Fv，scFv）的應用。一般抗體均大於150KD，不易滲透到組織中，而鼠源抗體用於人體易產生人抗鼠Ig抗體。應用基因工程技術產生的單鏈抗體是由Ig重鏈可變區（VH）和輕鏈可變區（VL）透過一段小連接在一起的重組蛋白。分子量僅為27KD，免疫原性降低，易於進入瘤組織，血中半衰期短，易於清除，無Fc段不會與具有Fc受體的正常細胞結合，並且易於產業化。為了提高顯像效果Nieroda 用生物反應調節劑 g-干擾素與同位素標記抗體同時使用，促使腫瘤細胞自身抗原呈遞作用增強，在細胞表面提供更多的靶抗原，結果明顯增強了顯像效果。

八、腫瘤的免疫治療

　　（一）、細胞過繼免疫治療

　　腫瘤免疫治療的復蘇開始於八十年代中期。如第一節概述中所提到的Rosenberge用LAK和TIL細胞過繼免疫治療腫瘤，在腫瘤研究領域引起轟動。1985年，他首次報道了應用LAK和IL-2聯合靜脈輸注治療25例常規療法治療無效的晚期腫瘤病人，11例治療有效腫瘤明顯縮小，其中一例黑色素瘤完全緩解。此後又開創了TIL過繼免疫治療。但是，其代價昂貴，LAK、TIL治療劑量高達1x1010-1x1011細胞，IL-2每日輸入高達1x107國際單位。主要的副作用來自大量使用IL-2引起的毛細血管滲漏性綜合症。八十年代末LAK、TIL風暴席捲了我國，此間嘗試了各種治療方案，其中包括異體LAK、胎兒LAK、腫瘤局部注射，協同其他生物反應調節劑（BRM）、化療藥物等降低IL-2使用劑量。至今，除了LAK、TIL以外還報道了A-LAK（粘附性LAK）、CD3AK（IL-2和抗CD3抗體共同誘導激活淋巴細胞）、TAK（在前者基礎上加入腫瘤抗原提取物）、CIK（多種細胞因子誘導的殺傷細胞）等。從臨床療效來看，這些方法對癌性腹水治療效最好，對黑色素瘤、腎癌、淋巴瘤有效率一般為20-30%，對於其他腫瘤的療效相對較低。這種生物治療的優點是：體外誘導效應細胞避開了腫瘤宿主存在免疫抑制，易於活化和擴增。活化的殺傷細胞在體內可以產生抗腫瘤效應，並且與現在的常規治療方法有互補性。其缺點是：不能產業化生產，製備繁瑣，質量控制較難，成本高，治療有效的瘤譜不夠廣泛。

　　（二）、重組細胞因子治療

　　由於生物工程的發展，生理條件下難以獲得的細胞因子可以被大量生產。有一批基因重組細胞因子已成為正式的藥物，與腫瘤治療相關的有IFN、IL-2、G-CSF、GM-CSF，並有大量的基因重組細胞因子在進行臨床研究。IFN-a是最早進入臨床的基因重組細胞因子，對毛細胞白血病的緩解率可達60%-90%。對於慢性白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、急性白血病、多發行骨髓瘤、神經膠質瘤、腎細胞癌的部分和完全緩解率分別可達50%、37%、26%、24%、20%、17%、16%。1989年Rosenberg總結了單獨使用rIL-2治療的130例腫瘤患者，對於黑色素瘤、腎細胞癌的有效率分別為24%和22%，對其他腫瘤無明顯療效。骨髓移植配合低計量IL-2皮下注射可降低血液惡性腫瘤的復發率。有關細胞因子聯合應用（rIL-2 x rIFN-a、rIL-2 x rTNF-a），以及聯合化療治療腫瘤的結果尚不統一，既有協同增強療效的結果，也有無差異的結果。G-CSF和GM-CSF對於腫瘤患者主要用於化療所至粒細胞減少和骨髓移植。目前GM-CSF還用於DC的擴增以及協同瘤苗使用。IL-1是天然的內熱源、TNF-a 又是惡質素，臨床實驗毒副作用較高，基礎研究表明兩者也有促進某些腫瘤發展或轉移的作用。一般認為IL-12是較好的抗腫瘤免疫因子，臨床研究顯示具有抗腫瘤療效，但是還沒有使人感到驚奇的結果。IL-15和IL-18是有潛在的臨床應用前景的新細胞因子，有待於進行臨床研究。

　　（三）、基於抗體的免疫治療

　　生物導彈是一個理想的思路，應用毒素、放射性同位素、化療藥物與腫瘤相關抗體連接由靜脈注入體內，使藥物集中於瘤內，既增強療效又減少對機體的毒副作用。但是體內實驗與理想的結果差距較大，關鍵問題是抗體與正常組織的交叉反應，以及鼠源單克隆抗體在人體內易產生人抗鼠Ig的抗體。對於後者人們透過基因工程方法構建單鏈抗體，它比抗體分子小6倍，易於進入瘤組織，消弱了免疫原性。近期抗腫瘤血管生成治療腫瘤是研究熱點之一。動物模型中用抗血管生成因子（FGF-B、VEGF）抗體封閉血管內皮生長因子取得了抑制腫瘤生長作用，此法有待於臨床驗證。根據4-1BB/4-1BBL共刺激通路，應用抗4-1BB抗體在小鼠體內可直接活化T細胞，根除某些已種植的大腫瘤，此方法尚需進一步擴大研究。抗erbB-2癌基因產物抗體作為生物藥品已進入市場，配合化療用於抗腫瘤治療，獲得較好療效。

　　（四）、免疫基因治療

　　體內注射大劑量重組細胞因子時可獲得一定療效，但是也可以產生嚴重的毒副作用，如IL-1、IL-2、TNF-a、IFN。採用細胞因子基因導入免疫效應細胞（如TIL）雖然分泌量不大卻能提高體內抗腫瘤免疫效應。也有將細胞因子、共刺激分子等基因透過重組病毒、脂質體、基因槍直接導入體內的腫瘤組織中進行表達，其中包括多基因導入，本質是利用原位腫瘤誘導抗腫瘤免疫，方法簡便、經濟。如將異體HLA-B7/b2-為球蛋白基因經陽離子脂質體包裹後，注射於黑色素瘤局部，在四個I期臨床研究中36%產生作用，19%誘發全身抗腫瘤反應，對於其他腫瘤臨床效果不明顯。也有將細胞因子基因導入正常細胞，如纖維母細胞，以及裸基因直接肌肉注射或透過基因槍導入體內，並持續表達細胞因子，免除體內反復注射細胞因子。在已種植腫瘤的小鼠模型中應用基因槍將IL-2、 IL-4、IL-6、IL-12、IFN-g、TNF-a 或GM-CSF導入表皮細胞，其中IL-12最為有效。美國匹茲堡大學癌症研究所，用IL-12基因轉染的人成纖維細胞注入體內，在33例腫瘤患者中12例在2-3個月內腫瘤明顯縮小。

　　（五）、腫瘤疫苗

　　腫瘤疫苗是主動免疫的主要內容，分為細胞瘤苗、亞細胞瘤苗、分子瘤苗和基因瘤苗四種類型。

　　1．細胞瘤苗：

　　細胞瘤苗是一種最古老的瘤苗，但仍有優越性，因為自體腫瘤細胞包容了所有自身腫瘤抗原。早期的細胞瘤苗隻將腫瘤細胞用射線或化療藥物滅活，一般隻配合佐劑卡介苗（BCG）使用，臨床效果參差不齊，遠期療效多數不理想。九十年代初，Schriimacher應用禽類新城雞溫病毒（NDV）處理自身瘤細胞瘤苗已在臨床上沿用至今，在小鼠淋巴瘤模型中NDV瘤苗可防止50%的腫瘤轉移，臨床研究中明顯延長了生存期。應用NDV起到了較好的佐劑效應，對人體無不良反應。近期正在研究NDV細胞瘤苗結合雙功能抗體（抗NDV上的凝血素神經氨 HN x CD28、HN x CD3）的抗腫瘤效果。同期，我國錢振超教授應用NDV細胞瘤苗同時加入中藥莪術提取物 b-欖香烯處理，動物實驗有明顯抗腫瘤效果，臨床應用也取得了一定療效。近些年轉基因細胞瘤苗研究較多，其中轉導的基因包括：IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、TNF-a、G-CSF、GM-CSF、IFN-g基因；共刺激分子（B7-1、B7-2、）基因；同種異體抗原（HLA-B7）基因等。因腫瘤和宿主的情況不同，以及方法學的差異，結果不一致，其中IL-2、IL-12、GM-CSF、HLA-B7基因轉導的瘤苗效果相對較好。另一策略是去除腫瘤的免疫抑制，提高免疫效果。如應用IL-2基因和TGF-b反義基因聯合導入的腫瘤疫苗能有效激活免疫系統和抑制腫瘤生長。採用APC細胞（B細胞、DC）與腫瘤細胞融合相當於多基因轉導，可彌補腫瘤細胞中抗原呈遞功能的缺陷，補充了共刺激分子。用該融合細胞免疫動物可治愈已形成的親代腫瘤。我國學者用GM-CSF基因轉導的DC與腫瘤細胞融合免疫效果更佳。

　　2．亞細胞瘤苗

　　細胞瘤苗必須經過可靠的滅活才能用於免疫，否則會產生種植。從實體瘤分離完整的細胞需要用進行消化，得率較低。而直接裂解細胞，獲取細胞粗提成分極為簡單，進入體內也更安全。如應用同種異體黑色素瘤細胞裂解物在I、II期臨床研究中客觀反應率達20%，長期存活達8%。國內學者應用IL-2基因重組痘苗病毒轉染小鼠黑色素細胞瘤，將其裂解的沉澱物作為瘤苗治療荷瘤鼠，明顯延長了生存期。

　　近期發現DC分泌的exosomes（外泌小體）屬於亞細胞結構，具有多種抗原呈遞分子和T細胞共刺激分子。腫瘤抗原刺激的DC產生的exosomes能夠呈遞腫瘤抗原，活化CTL，抑制和根除已建立的小鼠腫瘤，所以exosomes瘤苗極具發展潛力。

　　3．分子瘤苗：

　　伴隨著腫瘤抗原、抗原呈遞、T細胞識別機制研究的突破性進展，分子瘤苗發展極快。根據抗體與抗原的影響關係，製備抗腫瘤原獨特型的抗抗體，作為獨特型瘤苗，在臨床上也見到一定療效，單克隆抗體在人體應用的共同問題是產生中和抗體，所以單區抗體、人源化抗體特型瘤苗也在研究中。為增強免疫效果將抗體與大分子載體（KLH等）偶聯，以及與免疫增強因子合用更為有效。T細胞識別的MHC I分子呈遞的小一般僅有***個氨基酸。腫瘤抗原小用酸性液體可從腫瘤細胞上洗脫。將抗原小與APC（B細胞、DC）燦螅𡟜剮母患氷贏PC上，該細胞在體內外均可誘導顯著的抗腫瘤免疫作用。富集小的DC在體內用量小而效率高。對已知序列的抗原小可用人工合成方法獲取，溶於DMSO溶劑中直接注入體內可誘導抗腫瘤免疫反應。但是，也有實驗表明：單純注入腫瘤抗原可誘導免疫耐受，促進腫瘤發展。用DC呈遞這些小，可獲得較好的免疫效果，在體外也可從健康人周血淋巴細胞中誘導齣腫瘤特異的CTL。國外一研究組用多種抗原或腫瘤提取物處理DC治療16例黑色素瘤，其中11例齣現腫瘤抗原特異的遲發超敏反應（DTH），2例部分緩解，3例完全緩解。對於激素治療無法控制的33例前列腺癌，應用HLA-A2限制性前列腺特異的膜抗原PSM-P1 和 PSM-P2處理的DC治療後，陽性反應率為30%，其中6例部分緩解，2例完全緩解。有效率達24%。腫瘤抗原可以產業化生產，不會有腫瘤種植的危險，不存在腫瘤細胞的抑製成分。缺點是此類抗原是受MHC限制的，MHC I分子相同的患者才能用同一種小，並且已知抗原尚少，對不均一的腫瘤，缺乏免疫所用抗原的腫瘤，便會逃避免疫的攻擊。隨著T細胞識別腫瘤抗原表位的不斷發現，合成疫苗的應用會不斷擴大。腫瘤細胞內的HSP（HSP70、HSP90、HSPgp96）參與抗原的加工處理，它們結合了所有的腫瘤抗原。將結合腫瘤抗原的HSP提取後，作為瘤苗，可活化腫瘤特異性CD8+CTL，產生抗腫瘤作用。由於HSP不具多性，因此，這種疫苗不受MHC限制。也有人證實從腫瘤中純化的HSP70或HSP70高表達腫瘤免疫後，在體外可擴增齣大量高殺傷活性的 CD4-、 CD8-、TCRgd+ T細胞，此殺傷細胞不受MHC限制，正常細胞的HSP70則不能產生該反應，所以它們識別的是HSP70與抗原複合物。由於腫瘤不表達或低表達MHC I 、II類分子，因此HSP-多複合物誘導抗腫瘤免疫倍受關注。

　　4．基因瘤苗

　　基因瘤苗在臨床研究中也初見端苗，以往認為不能作為腫瘤排斥性抗原的CEA，將其基因插入痘苗病毒進行體內免疫可以誘導CTL殺傷CEA陽性的腫瘤細胞。把已知T細胞識別的腫瘤抗原小基因串聯在一起插入病毒載體也是一種較好的瘤苗方式。用癌基因erbB2/neu質粒DNA免疫小鼠可將降低erbB2/neu高表達腫瘤的生長和轉移。基因疫苗的優點是：基因疫苗在體內可以不斷產生抗原刺激免疫系統；易於誘導CTL；基因疫苗不與染色體DNA整合，使用安全；攝入DNA不能使宿主產生抗DNA抗體；可大量生產，不需低溫保存。缺點是：目的基因表達水準不理想；長期低水準表達抗原可能引起免疫耐受。目前研究表明單純腫瘤抗原基因或腫瘤抗原直接體內免疫均不如導入DC和富集於DC後作為瘤苗效果好。

九、展望

　　近十餘年，伴隨著分子生物學，生物工程，免疫學基礎理論的發展，腫瘤免疫學已成為最活躍的生命科學研究領域之一。其中揭示了人類腫瘤抗原，豐富了腫瘤抗原加工、呈遞和識別的基礎知識。T細胞、NK、DC的研究有了重要進展。基因工程抗體進入臨床研究。細胞過繼免疫治療、細胞因子治療、免疫基因治療，腫瘤疫苗的臨床研究持續穩定發展。這些生物療法已顯示齣與傳統常規手術、放療、化療三大療法的互補性。在二十一世紀生物治療必將得到突破性發展，並成為治療腫瘤的常規療法。

　　目前，腫瘤免疫學中尚有很多未知的機制需要探討，腫瘤的免疫診斷和免疫治療方面的難題有待於解決。免疫監視學說的證據尚不充分。人們不再懷疑腫瘤細胞上存在能被免疫系統識別的靶抗原，然而，天然狀態下為什麼免疫系統不能有效地控制腫瘤的發展？為什麼免疫治療僅對少數類型腫瘤有效?如何確定免疫治療的適應症？機體的免疫細胞和免疫因子通常具有雙重作用，在機體的免疫網路的調節中極為複雜，如何去除免疫抑制，提高抗腫瘤免疫反應，防止負反饋調節？現在人們還沒有完美的答覆。

　　腫瘤免疫學的發展為腫瘤的免疫診治和預防奠定了基礎。下一個世紀，在腫瘤的診斷方面，基因診斷方法有可能會超過免疫學方法的運用。但是，對於腫瘤分泌或脫落的物質，取材於血液、尿液、各種分泌液的免疫診斷仍有較大的發展潛力，有些是基因診斷無法替代的。放射免疫指導外科（radioimmunoguided surgery）會不斷擴大，成為影像定位診斷的最佳手段，基因工程抗體在該領域會形成產業。腫瘤抗原基因或相關基因會大量挖掘齣來，對腫瘤的診斷和治療會更為準確和有效。腫瘤抗原基因晶片和腫瘤抗原多晶片可能問世。基因重組細胞因子、過繼免疫治療、腫瘤疫苗、免疫基因治療將被廣泛應用。腫瘤的綜合治療必將成為主流，生物治療將成為腫瘤治療的常規療法，它與目前手術、放療、化療三大常規療法有明顯的互補性，其抗腫瘤的特異性和免疫記憶是其他方法所不能比擬的。在防止腫瘤復發、轉移方面免疫治療的地位更為重要。在21世紀腫瘤免疫學必然會產生突破性進展，為腫瘤的防治做齣巨大貢獻。

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