131I-美羅華治療難治性復發性B細胞淋巴瘤9例

關鍵詞：¹³¹I-美羅華；B細胞淋巴瘤；放射免疫治療

中圖分類號：R 730.45

非何傑金淋巴瘤（Non-Hodgkins'''' lymphoma，NHL）對常規放化療較敏感，但易齣現復發及耐藥，單克隆抗體美羅華（Rituximab）的成功應用成為淋巴瘤治療領域最重要的進展。但仍有部分無效。將單抗與細胞毒性放射性核素連接，利用單抗特異性靶向作用和放射性核素所產生的 射線的內照射效應，可大大提高治療的反應率和緩解率。自2001年10月以來，我們應用¹³¹I-美羅華治療難治性復發性B細胞淋巴瘤9例，取得理想的臨床療效，報告如下：

1.1 臨床資料：19例均為經多次放化療後復發的B細胞非何傑金淋巴瘤，均有病理組織學診斷，免疫組化CD₂₀(++~+++)，均有體表和影像學可測量的病灶，其中雙頸部淋巴結腫大2例，直徑5~8cm；雙側腋窩淋巴結腫大3例，直徑4~5cm; 全身多組淋巴結腫大4例，包括1例全身淺表淋巴結均腫大，直徑>10cm，並伴有骨髓侵犯，II度造血抑制。男性6 例，女性3 例，年齡45 ~59歲，平均53歲。2無重要臟器功能不全。3Karnofsky評分≥60分。4外周血常規白細胞≥3.0×10⁹/L，血小板≥80×10⁹/L，血紅蛋白≥90g/L。

1.2 治療方法：1¹³¹I標記美羅華所用方法為固相氧化劑標記法（IODOGEN）。2美羅華每次劑量100~200mg，¹³¹I每次劑量50~105mCi，1/3對局部病灶直接注射，2/3靜脈全身使用，根據患者的治療反應，間隔2~3個月重復。3用藥前一週至用藥後一週連續口服含1%碘化鉀的葡萄糖溶液10~20ml/次，每日3次，以保護甲狀腺。4用藥前30~60分鐘給予苯海拉明40mg肌注，預防過敏反應。5不良反應和副作用的觀察：生命體徵、血常規、肝腎功能、乳酸脫氫 的監測。⑥ 臨床療效觀察：測量體表病灶，B超或CT監測病灶的變化。

1.3 評定標準：療效評價標準按照WHO原則分為1完全緩解（CR）；2部分緩解（PR）；3無變化（NC）或穩定（SD）；4進展（PD）。有效率（RR=PR+CR）。毒副反應按照WHO標準分為0~ 度。

2.1 療效評價：CR3例，PR4例，SD2例。其中3例CR，均在治療後2周見到明顯療效，3周後達到CR，其中2例隨訪近1年無病生存，1例完全緩解3月以上。全身多組淋巴結腫大伴骨髓侵犯1例SD，治療後骨髓抑制有減輕，白細胞和血小板均有升高。PR4例療效均維持在3月以上。

2.2 不良反應：注射後齣現一過性寒顫、發熱6例；胸悶、氣促2例；噁心、嘔吐5例。所有患者經對症處理後均好轉。

2.3 毒副反應：骨髓抑制：0度2例， 度3例，Ⅱ度2例， 度1例， 度1例。肝腎功能均正常，無治療相關死亡病人。

    放射免疫治療即利用特異性抗體作為載體，將產生 射線或α射線的放射性核素導向腫瘤抗原部位，實現對瘤體的內照射治療，多為靜脈給藥，也可局部給藥。對於淋巴瘤治療有許多優點：首先，淋巴瘤的放射敏感性使它成為放射免疫治療的良好靶細胞；其次，放射免疫治療殺滅腫瘤細胞主要是透過發揮 射線的內照射效應，因此即使是由於機體免疫缺陷、抗原表達陰性或腫瘤免疫逃避等導致抗體及免疫毒素無效時，內照射仍可發揮作用^[1]。

CD₂₀是Ｂ淋巴細胞表面跨膜蛋白，分佈密度為50，000∼200，000位點/個細胞，其功能不很清楚，可能對Ca²⁺的跨膜傳導、Ｂ淋巴細胞的增殖和分化具有調節作用^[2]。其廣泛表達於前Ｂ淋巴細胞、未成熟和成熟Ｂ淋巴細胞、激活Ｂ淋巴細胞及超過90%的B細胞性NHL中（泛B細胞抗原），而在造血幹細胞、漿細胞、淋巴祖細胞以及其他組織均無表達，人體血清中亦無游離CD₂₀的存在。CD₂₀不會輕易從細胞膜上脫落，也不會因與抗體的結合發生抗原調變，發生內在化。CD₂₀不同於腫瘤特異性抗原，在淋巴瘤侵犯的器官如脾、淋巴結中存在大量的正常淋巴細胞，也可以與標記核素的CD抗體結合，從而可以放大殺傷侵犯這些器官的腫瘤細胞的作用。因此CD₂₀可作為Ｂ淋巴細胞瘤治療的最佳靶點。美羅華(Rituxan, Mabthera)是1998年上市的,已透過FDA批准臨床應用，使用病例數較多、療效顯著的人鼠嵌合型抗CD₂₀單克隆抗體。美羅華與B淋巴細胞上CD₂₀結合併引發B細胞溶解的免疫反應^[3]。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性(CDC)和抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)作用。並且在體外可誘導淋巴瘤細胞凋亡。¹³¹I因其來源方便，價格低廉、標記容易、在體內代謝及毒性了解較充分，¹³¹I半衰期為8天，已成為應用最廣泛的放射性核素，並可同時用於治療和顯像。國外目前較為成熟並用於臨床的核素標記抗CD₂₀抗體包括：⁹⁰Y －ibritumomab tiuxetan(Zevalin)（須同時聯用¹¹¹In－ibritumomab tiuxetan以幫助顯像），¹³¹I-anti-B1 抗體（Bexxar）^[4、5]。我們採用美羅華標記¹³¹I，治療了9例難治性復發性B細胞非何傑金淋巴瘤，取得理想的臨床療效，緩解期較長。其主要的副作用為骨髓造血抑制和一過性的過敏反應，骨髓抑制齣現較晚(治療後3~4周)，且持續時間較長，本組中1例齣現 度骨髓抑制，持續4周後才恢復，特別是血小板抑制較明顯，骨髓抑制嚴重程度與劑量相關。經對症處理均能很好緩解，全組病人無治療相關性死亡。

腫瘤放射免疫治療的發展已為難治性復發性B細胞NHL的治療開闢了嶄新的天地，尤其在清髓劑量放射免疫治療聯合造血幹細胞移植中展現齣誘人的前景^[6]。改用人源化單抗可大大減少HAMA的產生。作為一種全新的治療方法，如何根據患者的骨髓造血能力來確定合適的治療劑量、治療週期及評價其長期療效，還需進一步觀察和探討，以求儘早摸索齣規範的治療及護理方案，並切實做好放射防護。